Krešėjimas, proteazės aktyvuoti receptoriai ir diabetinė inkstų liga: ENOS trūkumo pelių pamokos
Feb 02, 2024
Dviguba PAR1 ir PAR2 blokada diabetu sergančioms pelėms su sumažintu eNOS kiekiu
Įrodėme, kad PAR1 ir PAR2 kartu prisideda prie DKD patogenezės (Mitsui ir kt., 2020). Šiame tyrime kaip DKD modelis buvo naudojami I tipo cukriniu diabetu sergančių Akita pelių patinai, heterozigotiniai eNOS atžvilgiu (Ins2Akita/+; eNOS+/-). Šios pelės buvo gydomos nešikliu, PAR1 antagonistu (E5555, 60 mg/kg per dieną), PAR2 antagonistu (FSLLRY, 3 mg/kg per dieną) arba E5555 + FSLLRY 4 savaites. Vien PAR1 arba PAR2 antagonisto skyrimas susilpnino glomerulų pažeidimą, pvz., mezangialo išsiplėtimą ir IV kolageno nusėdimą, palyginti su nešiklio skyrimu. Buvo pastebėtas sinergetinis terapinis PAR1 ir PAR2 slopinimo poveikis, o albumino ir kreatinino santykis šlapime žymiai sumažėjo, kai ir PAR1, ir PAR2 buvo blokuoti E5555 +
„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:
El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp / Tel:+86 15292862950
Įsigykite daugiau specifikacijų:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-parduotuvė
SPUSTELĖKITE ČIA, KAD GAUTI NATŪRALIŲ EKOLOGIŠKŲ CISTANČIŲ EKSTRAKTĄ, SU 25% ECHINAKOZIDU IR 9% AKTEOZIDU, TURINČIŲ INKSTU FUNKCIJĄ
FSLLRY, palyginti su transporto priemonių administracija. Be to, dviguba PAR1 ir PAR2 blokada E5555 + FSLLRY sinergiškai pagerino histologinius pažeidimus, įskaitant mezangialų išsiplėtimą, glomerulų makrofagų infiltraciją ir IV tipo kolageno nusėdimą. Taip pat sumažėjo su uždegimu ir fibroze susijusių genų ekspresijos lygis inkstuose (1 lentelė).
Mes sutelkėme dėmesį į uždegimą skatinantį PAR1 ir PAR2 agonistų poveikį žmogaus endotelio ląstelėms (Mitsui ir kt., 2020). Rezultatai parodė, kad stimuliavimas tiek PAR1, tiek PAR2 agonistais sinergiškai padidino MCP1 ir PAI1 mRNR ekspresijos lygius. PAR1 agonisto poveikį blokavo NF-κB inhibitorius, o PAR2 agonisto poveikį blokavo NF-kB ir MAPK inhibitoriai. PAR1 ir PAR2 bendrai prisideda prie kraujagyslių uždegimo ir DKD per skirtingus signalizacijos kelius (3 pav.).
„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:
El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp / Tel:+86 15292862950
Įsigykite daugiau specifikacijų:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-parduotuvė
SPUSTELĖKITE ČIA, KAD GAUTI NATŪRALIŲ EKOLOGIŠKŲ CISTANČIŲ EKSTRAKTĄ, SU 25% ECHINAKOZIDU IR 9% AKTEOZIDU, TURINČIŲ INKSTU FUNKCIJĄ
Išvada
Šioje apžvalgoje mes sutelkėme dėmesį į ryšį tarp krešėjimo proteazės-PAR kelio ir eNOS trūkumo diabetu sergančiose pelėse. Maža eNOS gamyba yra susijusi su hiperkoaguliacija ir padidėjusiu PAR signalizavimu, kurie yra kenksmingi sergant DKD. Šie radiniai gali rodyti jų patologinį vaidmenį pažengusioje ar vėlesnėje DKD fazėje (pvz., sergant inkstų nepakankamumu ir (arba) masine proteinurija). Geriamieji FXa inhibitoriai plačiai naudojami trombozės profilaktikai (Patel ir kt., 2011; Robertson ir kt., 2015). Jų naudojimas gydant DKD yra perspektyvus pasirinkimas. Be to, kai kurie PAR1 antagonistai, įskaitant atopaksarą ir vorapaksarą, gali būti naudojami antitrombocitų terapijoje, siekiant išvengti ūminio koronarinio sindromo (Goto ir kt., 2010; Tricoci ir kt., 2012). Be to, pastebima pažanga kuriant PAR2 antagonistus (Lim ir kt., 2013; Cheng ir kt., 2017; Jiang ir kt., 2018), ir jie gali būti naujos terapinės galimybės gydant DKD sergančius pacientus.
Padėkos
Šį tyrimą palaikė Gonryo medicinos fondas. Norėtume padėkoti Editage (https://www. editage.com) už redagavimą anglų kalba. Interesų konfliktas Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.
Nuorodos
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013 m.)
Inkstų liga ir padidėjusi mirtingumo rizika sergant 2 tipo cukriniu diabetu. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Diabetinės nefropatijos modeliavimas pelėms. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K. ir kt. (2009) Pelių diabetinės nefropatijos modeliai. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Nuo audinių faktoriaus ir faktoriaus X priklausomas proteazės aktyvuoto receptoriaus 2 aktyvinimas VIIa faktoriumi. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 97, 5255-5260. Chen, D. ir Dorling, A. (2009)
Kritinis trombino vaidmuo ūminio ir lėtinio uždegimo metu. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Endotelio azoto oksido sintazės aktyvumo gerinimas lėtina diabetinės nefropatijos progresavimą db/db pelėms. Kidney Int.
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P. ir kt. (2017) Struktūrinė įžvalga apie proteazės aktyvinto receptoriaus 2 allosterinį moduliavimą. Nature, 545, 112-115.
