Įgimtas ir prisitaikantis imunitetas SARS-CoV{1}} infekcijos metu: biomolekuliniai ląstelių žymenys ir mechanizmai

Abstraktus

2019 m. koronaviruso (COVID-19) pandemiją sukėlė teigiamas viengrandė RNR (ssRNR) sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronavirusas 2 (SARS-CoV-2). Tačiau yra ir kitų žmogaus koronavirusų (hCoV). Istorinės pandemijos apima raupus ir gripą, o veiksmingi vaistai buvo naudojami siekiant sumažinti bendrą ligų naštą, veiksmingai nukreipiant kompetentingą šeimininko imuninės sistemos atsaką. Imuninę sistemą sudaro pirminės / antrinės limfoidinės struktūros su iš pradžių aštuonių tipų imuninių ląstelių tipų ir daugybe kitų potipių, kertančių ląstelių membranas, naudojant ląstelių signalizacijos kaskadas, kurios prisideda prie patogeninių baltymų pašalinimo. Kiti aptarti baltymai apima diferenciacijos (CD) žymenų grupes, pagrindinius histokompatibilumo kompleksus (MHC), pleiotropinius interleukinus (IL) ir chemokinus (CXC). Istorinės šeimininko imuniteto sampratos yra įgimta ir prisitaikanti imuninė sistema. Adaptyviąją imuninę sistemą atstovauja T ląstelės, B ląstelės ir antikūnai. Įgimtą imuninę sistemą atstovauja makrofagai, neutrofilai, dendritinės ląstelės ir komplemento sistema. Kiti virusai gali paveikti ir reguliuoti ląstelių ciklo progresavimą, pavyzdžiui, sergant vėžiu, kuris apima žmogaus papilomos virusą (ŽPV: gimdos kaklelio karcinoma), Epstein-Barr virusą (EBV: limfoma), hepatitą B ir C (HB/HC: kepenų ląstelių karcinoma) ir žmogaus. T ląstelių leukemijos virusas-1 (T ląstelių leukemija). Bakterinės infekcijos taip pat padidina vėžio išsivystymo riziką (pvz., Helicobacter pylori). Virusiniai ir bakteriniai veiksniai gali sukelti sergamumą ir mirtingumą, kartu perduodami klinikinėje ir bendruomenės aplinkoje, paveikdami šeimininko imuninį atsaką. Todėl tikslinga kontekstualizuoti vienos ląstelės sekos nustatymo pažangą kartu su kitais laboratoriniais metodais, leidžiančiais suprasti imuninių ląstelių apibūdinimą. Šie pokyčiai suteikia geresnį aiškumą ir supratimą, kuris sutampa su autoimuninėmis sąlygomis, kurias gali paveikti įgimtos B ląstelės (B1+ arba ribinės zonos ląstelės) arba adaptyvus T ląstelių atsakas į SARS-CoV{10}} infekciją ir kitas patologijas. . Taigi, ši apžvalga prasideda įvadu į šeimininko kvėpavimo takų infekciją, prieš nagrinėjant neįkainojamus ląstelių pasiuntinių baltymus ir tada atskirus imuninių ląstelių žymenis.

Raktiniai žodžiai: COVID-19; B ląstelės; neutrofilai; dendritinės ląstelės; T ląstelės; NK ląstelės; monocitai; makrofagai; įgimtas; prisitaikantis; citokinai; chemokinai; adhezijos molekulės; antikūnas; diferenciacijos klasteris; receptoriai; baltymai; SARS-CoV-2; serologija

cistanche papildo privalumai - padidina imunitetą

1. Įvadas

1.1. Apžvalga

COVID-19 pandemijos priežastinis virusas SARS-CoV-2 turi daugiau nei keturis imunogeninius baltymus, sudarytus iš smaigalio (S baltymo), nukleokapsidės (N baltymo), apvalkalo (E baltymo) ir membranos (M). baltymai) ir susiję subvienetai su papildomais baltymais [1,2]. Dabartinė terapinė plėtra įvyko prieš ir po 2020 m. kovo mėn., kai Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) paskelbė pandemiją; Žinoma, kad SARS-CoV-2 plinta tarp gyvūnų ir tarp kartų [3]. Manoma, kad apie 15 % mirtingumo nuo COVID{10}} gali būti dėl plaučių uždegimo arba įgyto kvėpavimo distreso sindromo (ARDS) [4]. Dabartinės vakcinos imunogenai buvo iš esmės sukurti kaip iš anksto sulieti S baltymų dariniai, o naujesni kandidatai buvo sėkmingai atlikti atliekant klinikinius tyrimus, siekiant sumažinti lėtinės COVID{13}} ligos naštą populiacijose, tęsiant tyrimus. SARS-CoV-2 genomas yra maždaug 30 kilobazių, koduojančių 9860 aminorūgščių ir apibrėžiamas atvirais skaitymo rėmeliais (ORF) ir nestruktūriniais baltymais (NSP), reikalingais viruso dauginimuisi visuose gyvūnų šeimininkuose [5]. SARS-CoV-2 genome yra 16 ORF, kurie koduoja 29 baltymus, reikalingus viruso dauginimuisi ir šeimininko imuninio atsako slopinimui. Pavyzdžiui, ORF1a ir ORF1ab koduoja polipeptidus, suskaldytus į 16 NSP. Molekulinio tyrimo metodai (pvz., PGR) yra dažniausiai naudojami diagnostikos įrankiai, leidžiantys analizuoti ir aptikti konkrečias RNR sekas mėginiuose. SARS-CoV-2 užkrečia ląsteles per kvėpavimo takus ir II tipo pneumocitus (ATII), naudojant angiotenziną konvertuojantį fermentą 2 (AKF-2) kaip vyraujantį patekimo receptorių [6]. ATII ląstelių, ekspresuojančių ACE2, sutrikimas ir infekcija vyksta per fosfolipidų membranas. Kiti receptoriai, ekspresuojami visuose leukocituose, trombocituose ir endotelio ląstelėse, apima įvairias diferenciacijos žymenų (CD) grupes, pavyzdžiui, CD3, CD4 ir CD19. Kai kurie iš jų šiuo metu taip pat yra susiję su pradiniu SARS-CoV-2 patekimu į ląsteles, įskaitant II tipo transmembraninę proteazę (TMPRSS2), asialoglikoproteino receptorių-1 (ASGR1) ir kringle, turintį transmembraninį baltymą 1 (KREMEN1), dipeptidilpeptidazę 4. (DPP4), neuropilinas (NRP1), CD147 ir vimentinas [7–12]. Todėl dėl ląstelinės infekcijos imuninės ląstelės reguliuoja ir vystosi pirminiuose limfiniuose organuose (pvz., kaulų čiulpuose ir užkrūčio liaukoje), bet ir per antrinių limfinių organų tinklą (pvz., tonziles ir kitus), naudojant limfmazgius (LN) ir ląstelių membranas. kurios leidžia ląstelių pralaidumui ir limfocitų migracijai apdoroti infekcinius patogeninius baltymus visuose barjeruose per nervų, virškinimo, endokrininę, kvėpavimo, kraujotakos, raumenų ir skeleto sistemas. Technologijų pažanga nuo 2017 m. leido atlikti didesnę fenotipinę analizę, todėl dabar aiškėja, kad SARS-CoV{52}} baltymai atlieka skirtingus šeimininko vaidmenis. Analizės patvirtino, kad M baltymas yra gyvybiškai svarbus surinkimui, S baltymas yra ląstelių receptorių patekimas, o N ir E baltymai yra potencialūs poras formuojantys baltymai [13, 14]. Vienos ląstelės RNR sekos nustatymas (scRNA-Seq), spektrinė srauto citometrija (FACS) ir masės citometrija (CyTOF) gali aptikti žymenis, leidžiančius atlikti visų imuninių ląstelių pogrupių fenotipinę analizę [15–18]. Pažymėtina, kad antikūnų baltymai, dalyvaujantys tiriant SARS-CoV-2 infekcijas, turi kintančius faktorius ir žmogaus antikūnų koncentracijas. Jie matuojami naudojant vyraujančių monokloninių antikūnų diagnostiką, kuriai yra daug svarstyklių, kurios tikrinamos nepriklausomai nuo gamintojo. Pavyzdžiui, institucijos matuoja koncentraciją serume, naudodamos kelis tyrimus, kuriais matuojami surišantys antikūnai (BAU/ml), kitos – neutralizuojančius antikūnus (nAb TV/ml), o kitos – koncentraciją (ng/mL), kai atliekama standartizacija, kad būtų užtikrintas nuoseklumas. pasauliniu mastu (papildomos medžiagos ir duomenys S1–S5) [19,20]. Todėl šiame darbe apžvelgiame esamus esamus laboratorinius ir klinikinius tyrimus, kurių metu buvo išmatuotas ir iliustruotas statistinis reikšmingumas, siekiant iliustruoti kintančią imuninių ląstelių brendimo aplinką, siekiant iškelti hipotezę, kad daugelis uždegiminių poveikių, pastebėtų užsikrėtus SARS-CoV{67}} būti nereguliuojami adaptyvūs imuniniai atsakai. Kelios bakterinės, virusinės ir grybelinės patologijos turi tiek imunologinius, tiek genetinius kintamumo veiksnius, kuriuos veikia ląstelių ciklo reguliavimas ir antigeno pateikimo veiksniai. Tai turi įtakos daugeliui patologijų, todėl rizikai įtakos turi genetiniai jautrumo veiksniai. Tai apima genus, koduojančius baltymus, išreikštus imuninių ląstelių membranose, pvz., žmogaus leukocitų antigenus (HLA), vadinamus pagrindiniu histokompatibilumo kompleksu (MHC). Jie pateikia trumpus baltymų (peptidų) fragmentus imuninės sistemos ląstelėms ir lokalizuotus ląstelių žymenis, paveiktus kitų tarpininkų baltymų, kaip aptarsime toliau. Šiame dokumente aptariamos imuninės ląstelės suteikia bendrą tolesnio ląstelių apibūdinimo kontekstą, sąveikaujant B ląstelėms, T ląstelėms ir kiekvienam iš kitų keturių toliau aptartų ląstelių potipių, klasifikuojamų konkrečiai pagal diferenciacijos (CD) baltymų grupes, išreikštas ant ląstelių paviršių. citokinams ir chemokinams, veikiantiems kaip išorinių patogenų veikiami imuninių ląstelių signalai.

1.2. Dabartinis SARS-CoV-2 vakcinos imunogeninis atsakas

Cistanche tubulosa privalumai- stiprinti imuninę sistemą

Dabartiniai vakcinos antigenai arba virusų antigenai skatina imuninę sistemą atpažinti patogeninius baltymus per epitopus, kurie gali mutuoti, taip paveikdami imuninių ląstelių atpažinimą per B ląstelių ir T ląstelių receptorius (BCR/TCR). Lėtinės COVID{0}} ligos prevencija iki Omikrono variantų buvo įvertinta šiais santykiais naudojant dabartinius vakcinos imunogenus, sukurtus Pfizer/BioNTech, Astra Zeneca, Sinopharm ir Novavax: BNT162b2: 95,3%, AZD1222: 70,4%, BBIBP. -CorV: 79%. Imunogeno vystymasis rodo, kad NVX-CoV2373 yra 72%, kai buvo patikrinta prieš Omicron BA.1 ir BA4/BA5 [21]. Apskaičiuota, kad COVID{18}} ligos rizika papildomai sumažėjo 86 proc. Populiacijos tyrimai rodo kintamą SARS-CoV-2 baltymų antikūnų atsaką (76 %: 24 % atsakas/neatsakymas). Apskaičiuota funkcinių antikūnų prieš S baltymo imunogenus gamyba šiuo metu trunka nuo 6 mėnesių iki 1,5 metų. SARS-CoV-2 S baltymų mutacijos dabar yra gerai dokumentuotos kituose tyrimuose, siekiant nustatyti galimus epitopus, turinčius įtakos imuniniam atsakui [22]. Funkcinis ląstelių T ląstelių atsakas – pagalbinis (TH) arba citotoksinis (TC) – taip pat rodo CD4+: CD8+ aktyvumą santykiu 96 %:54 % sergant COVID{{35} } liga [21]. Palyginti su kitais kvėpavimo takų virusais, tokiais kaip gripas, SARS-CoV-2 S baltymas pasižymi didesniu mutacijų dažniu smaigalio/ACE2 sąsajoje, o Omicron variantų atsiradimas tai patvirtina, žymimas BA1, BA2, BA2.75, BA4, BA5, BQ1 ir XBB [23]. Laimei, egzistuoja technologijos ir laboratoriniai metodai, kurie palengvina tikslų ląstelių profiliavimą ir leidžia palyginti atitinkamas imunines ląsteles. Todėl šiame darbe aptarsime infekcijos kelią, vyraujančius citokinų ir baltymų žymenis ir, galiausiai, individualius vyraujančių imuninių ląstelių linijų ląstelių atsakus pagal B ląsteles, neutrofilus, monocitus / makrofagus / dendritines ląsteles (DC), natūralus žudikas (NK ląstelės) ir T ląstelių potipiai.

1.3. Kvėpavimo organų mikroaplinka

Pažeidžiami kvėpavimo takų organai yra nosis, gerklė, gerklos, trachėja, bronchai ir plaučiai, veikiami išorinių antigenų, sudarytų iš paviršinių epitelio ląstelių sluoksnių. Suaugusio žmogaus plaučių paviršiuje yra apie 700 milijonų alveolių, kurių paviršiaus plotas yra 70 m2, o skersmuo – nuo ​​200 µm iki 500 µm, padengtų kapiliarais. Šiame apibrėžtame alveoliniame sluoksnyje yra blakstienotosios I tipo pneumocitų (ATI) ląstelės, taip pat II tipo pneumocitų (ATII) ląstelės ir alveolinės Mφ (AMφ), kurios atitinkamai reguliuoja kvėpavimą, paviršinio aktyvumo medžiagos sekreciją ir imuninių ląstelių reguliavimą, kartu su taurinėmis ląstelėmis. bazinės ląstelės ir kiti ląstelių tipai [24]. Ankstyvieji lėtinės SARS-CoV-2-sukeltos ligos tyrimai (n=7) rodo tiesioginę ATII ląstelių užkrėtimą per glikokaliksą ir paviršinio aktyvumo sluoksnį, todėl pažeidžiami homeostatiniai barjerai ir vožtuvų funkcijos dėl padidėjusio įkvepiamo ar iškvepiamo O2 slėgio. CO2 nanoburbuluose per ląstelių membranas, kur CO2 susidaro per trikarboksirūgšties (TCA) ciklą [25]. Yra žinoma, kad glikokalikso sluoksnyje yra daug baltymų, kurie veikia kraujagyslių funkciją (pvz., sindekanai), kurie gali būti skaidomi ir veikia kraujagysles, pvz., matricos metaloproteinazės (MMP), heparanazė ir hialuronidazė, veikiant citokinams (IL{). {13}} ir kiti) [26,27]. Šis kvėpavimo procesas priklauso nuo membranos storio ir O2, N2 ir CO2 nanoburbuliukų tirpumo dujose [28] (žr. 1 pav.).

1 pav. SARS-CoV-2 imuninių ląstelių sąveikos apžvalga.

1.4. Citokinai ir serumo baltymai SARS-CoV{3}} infekcijos metu

Serumo baltymų padidėjimas, dokumentuojamas kaip „citokinų audra“, kuris yra padidėjęs arba sutrikęs sergant SARS-CoV-2-sukelta lėtine COVID-19 liga, pasireiškia daugeliu kitų patologijų [32]. Citokinai yra trumpalaikių baltymų grupė, kurią išskiria įvairios ląstelės, veikiančios kaip tarpląsteliniai pasiuntiniai. Citokinų sintezė ir sekrecijos mechanizmai apima išsiskyrimą iš lizosomų, pūslelių išsiskyrimą iš plazmos membranų ir išsiskyrimą iš plazmos membranų. Daugelis tyrimų tai dokumentuoja, o tai nėra pagrindinė šios apžvalgos tema. Palyginimui, sergant gripo (Gripo A/B/C/D genties) infekcija citokinai IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL{ {9}}, IL-12, IL-13, TNF- ir IFN- yra svarbūs imuninių ląstelių sąveikai, kaip parodyta toliau pateiktuose paveiksluose. Sergant SARS-CoV-2 infekcijos sukelta COVID-19 liga, buvo atsižvelgta į kitus baltymus, įskaitant transformuojančius ir kraujagyslių endotelio ląstelių augimo faktorius (TGF- /VEGF) kartu su specifiniais MMP (MMP2, MMP3). , MMP9) [33–36]. Tai yra audinių remodeliavimo baltymai su specifiniais chemotaktiniais veiksniais, kurie taip pat reikalingi leukocitų chemotaksei nukreipti tarp gemalo centro limfos sistemų (GC) ir visame kūne [34–36]. Toliau aptariami atitinkami chemokinai: CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP1-) ir CCL11 [33–37]. Tačiau prieš 2020 m. pandemiją susijusiame koronaviruse (MERS-CoV), sukeliančiame Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromą (MERS), citokinų baltymai IL-1, IL-6 ir IL-8 buvo pažeisti. paryškintas kaip raktas į šeimininko atsaką, o infekcijos atveju toliau tiriami CXCL10 ir kiti pleiotropiniai chemokinai, kurie naudoja CXCR3, išreikštą Mφ, T ląstelėse, DC ir abiejose NK/B ląstelėse [38–40]. Taigi pirmiau minėti citokinai ir chemokinai yra visi įgimti / prisitaikantys reguliatoriai, prisidedantys prie infekcijų kontrolės ir reguliavimo kraujo serume. Tyrimai rodo, kad su COVID{45}}susijusi koagulopatija (CAC) yra lėtinės ligos priežastinis veiksnys, kai tarp įgimtų imuninių ląstelių susidaro kompleksai, kurie nežinomais mechanizmais veikia krešėjimą ir fibrinolizinius procesus. Todėl COVID-19 buvo suskirstyta į kategorijas dėl kraujagyslių endotelio ląstelių disfunkcijos, hiperuždegiminio atsako ir hiperkoaguliacijos, o tai patvirtina šį SARS-CoV-2 sukeltos patologijos aspektą, dėl kurio serume padidėjo D koncentracija plazmoje. -dimeras, C reaktyvusis baltymas, P-selektinas ir fibrinogenas [41]. Visai neseniai, dar neperžiūrėtame išankstiniame leidinyje, 7315 baltymų buvo ištirti konkrečiai sergant lėtine COVID{59}} liga, susijusiu su komplemento baltymu, kaip pagrindiniu krešėjimo keliuose. komplemento C1q subkomponentų subvienetai A, B ir C (C1QA, C1QB ir C1QC) daugiausia buvo praturtinti plaučiuose ir LN [42]. Komplemento faktoriai C3, C5, C7 ir C9, priešingai, dažniausiai buvo reguliuojami LN ir aortos/kraujagyslių sienelėse, o ATII ląstelėse SP-C sumažėjo [42]. Tyrimai rodo kitus du baltymus – pažangių glikacijos galutinių produktų receptorius (RAGE/AGER) ir chlorido viduląstelinį kanalą (CLIC5), taip pat susijusį su ATI ląstelėmis, tačiau su SP-C susijęs baltymas buvo sumažintas, būdingas ATII ląstelėms. aukščiau [42]. Įdomu tai, kad autoriai pastebėjo reikšmingą IL-12 gamybos sumažėjimą LN, kuris gali turėti įtakos nuolatinės srovės brendimui, kaip aptarta toliau. Buvo išmatuota daug ląstelių ciklą reguliuojančių baltymų, tokių kaip nuo ciklino priklausoma kinazė (CDK2), bet taip pat kilmės replikacijos kompleksas (ORC) ir nukleoporinai (NUC), kurie buvo sureguliuoti LN. Be to, buvo pastebėta, kad daugelis baltymų pokyčių atitinka audinių ląstelių pokyčius glikokalikso viduje. Atliekant panašų atvejo kontrolės tyrimą, kuriame buvo tiriami seropozityvių asmenų (n=400) biomarkeriai, reikšmingi pokyčiai taip pat įvyko E-selektino (CD62) ir katepsino B atžvilgiu, o nuolatiniai simptomai gali būti susiję su geležies ir sieros klasterio bendru chaperono baltymas (HSCB), karščio šoko baltymas HSP 90-beta (HSP90AB1), amiloido beta pirmtakas (APP), fosfolipazės D šeimos narys 3 (PLD3), cistatinas-C (CST3) ir kalprotektinas (S{ {93}}A9) [43].

1.5. Prieš-2022 laboratorinių tyrimų kontekstas

Nuo 2015 m. atlikti tyrimai išaiškino, kad SP gali modifikuoti šeimininko imuninį atsaką esant plaučių uždegimui, todėl gali būti terapinis taikinys esant padidėjusiam reguliavimui, pastebėtam sergant lėtine COVID{1}} liga [44]. Literatūroje yra nesutapimų, ir tai galėjo būti nepastebėta per 2009 m. gripo H1N1 pandemiją [44]. Daugelyje pranešimų (n=10) aiškėja, kad užsikrėtus SARS-CoV-2 infekcija, yra platus alveolių pažeidimas su ląstelių membranų endotelio pažeidimu, kraujagyslių trombozė, alveolių kapiliarų okliuzija, edema su angiogeniniu kraujagyslių augimu, ir limfocitų migracija [44]. Gauti mechanizmai, kontroliuojantys citokinų reguliavimą, atsiranda tarp visų leukocitų ir kyla klausimų dėl imuninių ląstelių ir atitinkamų interleukinų (IL), augimo faktorių (GF), chemokinų (CXC) ir atitinkamų receptorių ar ligandų (pvz., CXCR3 ir (arba) CXCR4), kuriems reikia. toliau [45]. SARS-CoV-2 patogenezė prasideda sutrikus membranų homeostazei, dėl kurios susidaro sincitijos, ląstelių susiliejimas ir daugiabranduolinės ląstelės, kurias lydi imuninės sistemos reguliavimo sutrikimas [46–48]. Šį sincitijos susidarymą gali inicijuoti transmembraniniai baltymai (pvz., TMEM16), reguliuojantys daug fosfolipidų turinčias ląstelių membranas, įskaitant fosfatidilseriną (PS) [49–51]. Braga ir kt. naudojo ląstelių sintezės slopinimo tyrimus (CFIA) ir virusinės RNR tyrimų in situ matavimą (n=41) su paveiktais asmenimis, siekdami išsiaiškinti, ar SARS-CoV-2 užsikrėtusiems asmenims dominuoja susiliejusių ląstelių sincitija, kurioje buvo servetėlė, kuris apdoroja ATII ląstelėms įprastą SP-B [50]. Jie pažymėjo, kad reguliuodamas jonų kanalą, priklausantį nuo kalcio ir vieno scramblazės fermento, reguliuojančio PS, atrodo, kad S baltymas aktyvuoja transmembraninius baltymus (TMEM) ląstelės membranos paviršiuje arba organelių membranose [49]. Pavyzdžiui, vienas iš šių TMEM16 yra baltymų šeimos, susidedančios iš nuo kalcio priklausomų jonų kanalų, atsakingų už PS reguliavimą normaliame kalcio ir arginino turinčiame sluoksnyje, dalis [49]. Šiuo metu žinoma, kad SARS-CoV-2 ORF3a gali paveikti kalcio reguliuojamą jonų kanalą TMEM16F, reguliuojamą PS, kuris gali padidinti prokoaguliacinį aktyvumą per tenazės ir protrombinazės kompleksus, kurie yra pagrindiniai krešėjimo kelio reguliatoriai. [50–52]. Todėl tokie lokalizuoti pokyčiai lemia SARS-CoV{41}} patekimo į epitelio mikroaplinką kelius. Iš tiesų, daug angliavandenių turinčiame glikokalikso sluoksnyje, dengiančiame gleivinės epitelio ląsteles, taip pat yra mucino (MUC) glikoproteinų, glikozaminoglikanų ir kitų glikoproteinų mišinio, kurie išplečia ir supa blakstienas ir paprastai išvalo didesnes bakterijas. Neseniai atliktas platus tyrimas atskleidė, kad blakstienų, mikrovilliukų ir gleivių funkcija išlieka pagrindine SARS-CoV-2 sukibimo ir receptorių sukelto patekimo į epitelio ląsteles, kurios veikia kaip klijai, veiksnius. MUC baltymai yra didelės molekulinės masės baltymai, kurie sudaro gleivių grupes. Sergant COVID-19 liga, iš pradžių (n=16) buvo nuodugniai ištirti dviejų tipų mucinai, iš kurių membrana pririštas MUC1 ir gelį formuojantis MUC5AC pasirodė žymiai padidintu lygiu. Todėl normalus patogeninis klirensas per mucino baltymus gali būti sutrikdytas, palengvinant SARS-CoV{55}} patekimą, kad virusas išliktų [53–56]. Svarbu tai, kad kiti tyrimai rodo, kad, be ORF3a, kiti SARS-CoV-2 baltymai, įskaitant E ir ORF8, gali sudaryti toksiškus jonų kanalus ir juos sudaryti [57, 58].

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.6. Į mokesčius panašių receptorių (TLR) arba TLR sukeltos IFN disreguliacijos vaidmuo

Norint sukurti antivirusinį atsaką, paprastai gaminamas I tipo IFN [59]. Dabartiniai tyrimai tam prieštarauja, nes I tipo IFN gamyba yra naudinga ir žalinga sergant COVID{2}} liga; tačiau tyrimai, tiriantys Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromą (MERS) ir respiracinį sincitinį virusą (RSV), rodo, kad I tipo IFN gamybos laikas turi įtakos ląstelių atsakui [59, 60]. Papildomi svarstymai yra paviršiaus ir citozolių modelio atpažinimo receptoriai (PRR), kurie inicijuoja signalizacijos kaskadas pasroviui, naudojant NF-kB, I tipo IFN ir uždegimo kelius [43–46,61]. Tai apima su pažeidimu susijusius molekulinius baltymus (DAMP), apimančius daugybę baltymų, supančių ir esančiose branduolinėse ir tarpląstelinėse erdvėse, kuriose yra dešimt konservuotų į Toll panašių receptorių (TLR), retinoinės rūgšties indukuojamas genas, panašus į I-(RIG-I). receptoriai, į mazgelį panašūs receptoriai (NLR), AIM2-panašūs receptoriai ir intraląsteliniai DNR bei RNR jutikliai, dėl kurių susidaro priešuždegiminiai arba antivirusiniai citokinai, reikalingi antigenui specifiniams adaptyviems atsakams [61,62] ]. Pavyzdžiui, IL-1RA yra DAMP receptorius, kuris, išskyręs į ląstelę, prisijungia prie IL-1 ir inicijuoja IL-1 išsiskyrimą, o tai patvirtina atvejų tyrimai (n=71), kurie tai parodė. buvo atvejis sergant lėtine COVID-19 liga kartu su IL-10, kuri daugiausia slopina imuninę sistemą [63,64]. Yra žinoma, kad SARS-CoV-2 baltymus atpažįsta ląstelių jutikliai, todėl TLR3/4/7 vaidmenys yra svarbūs nustatant, kokios imuninės ląstelės juos išreiškia. TLR3 yra daugiau NK ląstelėse, o TLR4 yra labiau paplitęs Mφ. Į rinkliavą panašūs receptoriai (TLR) perduoda signalus per MyD88 ir TRIF. Dauguma TLR naudoja MyD88 uždegiminių citokinų gamybai sukelti; TLR3 yra išimtis ir signalizuoja tik per TRIF, o TLR4 yra unikalus tuo, kad gali prisijungti ir signalizuoti per MyD88 arba TRIF prie branduolinės transkripcijos faktorių. Ankstesni in vitro tyrimai rodo, kad TLR3/7 gali būti siejamas su IL-1, IL-1, IL-4 ir IL-6 išsiskyrimu [65]. Todėl kituose tyrimuose buvo tiriamas TLR7, kaip sunkios COVID{51}} ligos rizikos veiksnio pobūdis [66]. TLR vaidmuo imuninių ląstelių signalizacijoje iš esmės neaiškus ir neabejotinai reikės tolesnių tyrimų, tačiau jis yra susijęs su T-ląstelių signalizacija [67]. TLR4 yra ant monocitų, Mφ ir DC, taip pat kai kuriose neimuninėse ląstelėse, pavyzdžiui, endotelio ląstelėse, ir turi įtakos tiek LPS sukeltam gramneigiamų bakterijų CD14 imuninių ląstelių judėjimui ir, kas įdomu, gali reguliuoti ROR t + reguliavimo T ląstelių atsakas sergant kolitu [68–70]. Klinikiniai tyrimai, susiję su naujesniais gydymo preparatais, turinčiais įtakos TLR (NCT05089110, NCT04526977 ir NCT05293236) tiek COVID, tiek ŽIV patologijoms, kurie tai paaiškins toliau (žr. Papildomą medžiagą). SP-A vaidmuo, kaip aptarta aukščiau, yra tiriamas, ir tikėtina, kad TLR4 ekspresija turi skirtingą poveikį pasirinktose organų sistemose, priklausomai nuo aktyvacijos, kaip matyti naujagimiams, kur buvo įrodyta, kad TLR2/4 aktyvacija stimuliuoja pasroviui esantį ekstraląstelinį signalą. reguliuojama kinazė (ERK) ir proteinkinazė B (AKT), kai IL-6 keliai tarp vaikų ir suaugusiųjų nepakito [71]. Tiek trombocitų, tiek alveolių Mφ ekspresija gali paveikti trombozinius ir imuninius kelius kartu su sumažėjusia ekspresija ATII ląstelėse ir patvirtinti tyrimais su gyvūnais, kurie neseniai buvo įrodyta, kad TLR4 susieja su žarnyno citokinų mRNR ekspresija [72–74]. TLR4 aiškiai turi įtakos trombocitams dėl agregacijos ir P-selektino ekspresijos, o mišrių agregatų susidarymas tarp trombocitų ir neutrofilų, o mikrobuose su LPS sukelia von Willebrand faktoriaus (vWF), trombocitų faktoriaus 4 (CXCR4) sintezę ir (arba) sekreciją. ) ir tromboksanas A2 (TXA2), kartu su NEToze su padidintu CD11b reguliavimu ir kitomis adhezijos molekulėmis (papildomi duomenys S1) [75, 76]. Iš pradžių 1957 m. nustatė Isaacs ir Lindemann, IFN buvo rasta sekretuose, kurie slopina virusų ir navikų augimą. Šiuo metu jie skirstomi į tris grupes ir atskirus potipius: I, II ir III tipą. I tipo IFN susideda iš IFN- ir IFN- (taip pat IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-τ, IFN-ω ir IFN-ζ), bet II tipo IFN taip pat yra IFN-, o III tipo IFN apima IFN-λ [77]. Kalbant apie SARS-CoV{98}} jautrumą IFN, ankstyvieji klinikiniai atvejų tyrimai rodo SARS-CoV{100}} jautrumą IFN ir IFN in vitro, tačiau naujesni audinių tyrimai rodo, kad IFN ir IFN - atsakas gali paradoksaliai palengvinti viruso plitimą iš kvėpavimo epitelio į kraujagysles per tiesioginę endotelio ląstelių infekciją [78, 79]. Neseniai buvo ištirtas III tipo IFN-λ ir atliekami klinikiniai tyrimai po ankstesnių tyrimų (n=257), kurie patvirtina, kad lėtinės COVID{111}} ligos metu sumažėjo IFN-λ2 [80]. SARS-CoV{114}} infekcijos sukeltos IFN gamybos ląstelinis šaltinis šiuo metu iš esmės nežinomas, nes IFN receptoriai yra B ląstelėse, monocituose, Mφ, T limfocituose, glijos ląstelėse, neuronuose ir plazmacitoidinėse dendritinėse ląstelėse (pDC). , be kita ko, [60,61]. Įdomu tai, kad epitelio atsako tyrimai in vitro rodo, kad IFN gali paskatinti SARS-CoV{120}} infekciją ląstelių kultūroje ir sustiprinti ląstelių diferenciaciją enterocituose in vitro [81]. Pastebėta, kad IFN-λ aktyvuoja bakterijos, įskaitant Staphylococcus aureus [82]. Pažymėtina, kad II tipo IFN ir III tipo IFN gali išskirti NK ir T ląstelės, ir keli tyrimai patvirtina, ar III tipo IFN turi įtakos antikūnų klasių perjungimui. Todėl, kaip pagrindinį antivirusinių reakcijų kvėpavimo takuose tarpininką, dabar pastebima, kad IFNA2 ir IFNG genų ekspresija kvėpavimo takuose yra kartu su IFNB1 padidėjimu ir sumažėjusiu ankstyvu IFNA2 kiekiu, tačiau šis IFN atsakas. atrodo, kad atsiranda serumuose, o ne audiniuose [83–85].

2. Įgimtos imuninės sistemos ir SARS-CoV-2 tyrimai

2.1. B ląstelių vystymosi priklausomybė nuo T ląstelių aktyvacijos

B limfocitai sudaro 10% baltųjų kraujo kūnelių (leukocitų). Įgimtas imuninis atsakas, kaip patogenų jutiklis, vystosi germinaliniuose centruose (GC), o paskui išskiriant imunoglobulinus (Ig) pasiskirsto limfinės sistemos tinkle, nustatant antigenų aptikimą ir neutralizavimą per ląstelių vystymosi procesus [86 ]. B ląstelės reaguoja į ne šeimininkus esančius antigenus, priklausančius nuo receptorių, kuriuose yra nuo ląstelės paviršiaus išsiskirtų antikūnų (pvz., IgM, CD79a ir CD79b) (žr. 2 pav.).

2 pav. B ląstelių ir T ląstelių sąveika

B ląstelių vystymasis iš hematopoetinių pirmtakų ląstelių (HPSC) vyksta etapais iš pro-B ląstelių, iki B ląstelių, nesubrendusių B ląstelių ir auga į subrendusias B ląsteles vaisiaus kepenyse, o vėliau kaulų čiulpuose. B ląstelių atsaką apibrėžia CD žymenys, kurie išsivysto į subrendusias B ląstelių subpopuliacijas, tokias kaip B-1, B-2 ir reguliuojančias B ląsteles [87,88]. Naujesnių B ląstelių potipių, apibrėžtų kitais fenotipiniais CD žymenimis su vienos ląstelės seka, tyrimai buvo atlikti nuo 2017 m. Pažymėtina, kad B limfocitai sintezuoja iki 1011 antikūnų arba B ląstelių receptorių (BCR) šeimininke, kuriam atliekama kloninė atranka ir somatinė hipermutacija (SHM), dėl kurios atsiranda antigeninių epitopų baltymų atpažinimo specifiškumas. BCR sudaro transmembraninė dalis, besitęsianti per citoplazmą su baltymų sekomis, kurios priklauso nuo kitų baltymų koaktyvavimo arba stimuliacijos, kad suaktyvintų B ląsteles. Kitos CD molekulės apibrėžia B ląstelių vystymąsi arba liniją (pvz., CD19, CD21). Jie yra svarbūs ląstelių buvimo vietoms, vystymosi stadijoms, brendimui ir aktyvacijos būsenoms. CD10 ekspresija pasireiškia pirmosios stadijos B ląstelių linijos ląstelėse (pvz., pro-B, pre-B ląstelėse ir GC) ir gali keistis brendimo metu, kaip parodyta kitų (žr. 3 pav.) [89]. Be to, CD27 yra išskirtinai atminties B plazmos ląstelėse, o CD5 apibūdina B-1 ląsteles ir DC (žr. 3 pav.). Dėl B ląstelių receptorių (BCR) kompleksų su kitais T ląstelių žymenimis (TCR), turinčiais įtakos brendimui ir antigeno pateikimui, susidaro B ląstelės iki GC atminties (pre-GC MBC) ir trumpalaikės plazmos ląstelės (SLPC), kurios gamina mažo afiniteto ankstyvuosius antikūnus. . Kitos B ląstelės pasiekia GC, kur antikūnų afinitetas ir atranka gali vykti kloninės atrankos / SHM būdu, modifikuojant baltymų struktūrą per klasės keitimo rekombinaciją (CSR), todėl susidaro ilgaamžės plazmos ląstelės (LLPC) ir atminties B ląstelės (MBC). specifinių antikūnų izotipų, bet ir plazmablastų (PB), kurie gamina Ig iš penkių pagrindinių izotipų, kurie atsiranda kaip multimeriniai baltymai (IgM, IgG, IgA, IgE ir IgD) esant normaliam šeimininko specifiniam imuniniam atsakui. Jie nurodyti šiuose intervaluose serume IgG: 80%, IgA: 15%, IgM: 5% ir IgD: 0,2%, su nedideliais IgE kiekiais (žr. 1 lentelę) [90].

3 pav. B ląstelių fenotipai brendimo metu.

1 lentelė. Antikūnų izotipų koncentracijos serume ir komplemento aktyvinimo gebėjimas [83].

2.3. B ląstelių žymenų vaidmuo dabartiniuose tyrimuose

CD19 jau seniai naudojamas kaip B ląstelių biomarkeris [104]. Pastaraisiais metais tai išsiplėtė į B ląstelių apibūdinimą, kaip nurodyta toliau, pagal receptorius, išreikštus skirtingose ​​brendimo stadijose visose B ląstelių linijose, įskaitant naivias B ląsteles, neperjungtas atminties B ląsteles, perjungtas atminties B ląsteles ir dvigubai neigiamas (DN). ) B ląstelės, bet kartu ir chemokino receptoriai, atsakingi už sisteminę limfos kryptį. Kai kurie tyrimai rodo, kad nėra sutarimo dėl DN B ląstelių; tačiau šie neseniai apibūdinti DN B ląstelių ląstelių žymenys yra aiškesni (žr. 3 paveikslą arba papildomus duomenis S2). Tolesnė CD11c DN B ląstelių analizė juos patobulino į pogrupius, ekspresuojančius CXCR5, kaip manoma, kad jie atsirado dėl naivios B ląstelių aktyvacijos už GC ribų [105]. Neseniai mokslininkai tai išplėtė iki dviejų kitų potipių – DN3 ir DN4 B ląstelių (žr. 3 pav.). Buvo aptarta, kad tam tikrų DN B ląstelių pogrupių praturtinimas vaidina pagrindinį vaidmenį sergant kitomis palyginti gerai apibūdintomis autoimuninėmis ligomis (išsėtine skleroze (IS), sistemine raudonąja vilklige (SRV), myasthenia gravis (MG) ir reumatoidiniu artritu (RA). 105–107]. Pavyzdžiui, buvo manoma, kad CD27+ IgD+ sutriko genų signalizacija sergant RA per VH3-23D į VH1-8, o tai turi įtakos gamybai arba, veikiau, sumažina BCR įvairovę. atrankos metu [108]. Taigi, naujausi potipiai ištyrė DN CD11c B ląstelių fenotipą (n=18), kad parodytų tai autoimuninėse patologijose, palyginti su sveikomis kontrolėmis (SLE, Sjøgren sindromas). Be to, B ląstelės (CD19) ekspresuojantis CD11c+ kartu su padidėjusiu CD69, Ki-67, CD45RO ir CD45RA lygiu, kaip medžiagų apykaitos žymenys ir B ląstelių atminties fenotipo žymenys, kartu su DN ląstelių žymenų CD21 trūkumu, gali išvengti normalaus imuninių ląstelių reguliavimo [109,110] Todėl B ląstelių pogrupių, vadinamų su amžiumi susijusiomis B ląstelėmis (ABC), išeikvojimas taip pat buvo ištirtas atsižvelgiant į poveikį autoantikūnų gamybai [111–118].

2.4. B ląstelių antikūnų atsakas kvėpavimo takų infekcijų metu

IgG1 ir IgG3 iš pradžių buvo susiję su sunkia vyresnio amžiaus suaugusiųjų, sergančių COVID-19 (n=123) liga, liga ir kartu su neutralizuojančių antikūnų (nAb), chemokinų ir T ląstelių atsako sutrikimais, o tai yra anomalija. Anksčiau buvo manoma, kad IgG3 sustiprina patogeno atsaką [91 119 120]. Tačiau pastebėta, kad IgG trūkumas yra susijęs su padidėjusia lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) sergančių pacientų mirtingumo rizika (n=489) ​​šiais santykiais: 56 % IgG1: 27 %: IgG2: 24 % IgG3: 31 %. IgG4 [120]. Ankstesnis tyrimas (n=105), kuriame buvo lyginama hCoV-229E, hCoV-OC43, hCoV-NL63 ir hCoV-HKU1 serologija, išaiškino, kad dalyviai rodo kitų hCoV antikūnų atsaką į IgG, kurie buvo 99 %:100%:98%:91%, su IgA nosies plovimo mėginiuose, aptikta nuo 8% iki 31% dalyvių [121]. Žemesnio patogeniškumo hCoV kasmet sudaro 15–30 % žmonių peršalimo kvėpavimo takų infekcijų, o suaugusiųjų seropozityvumas – 90 %, o tai rodo, kad T ląstelių vaidmenis reikia išsiaiškinti [122]. Todėl ne koronaviruso antigenų palyginimas būtų gripo virusas, ekspresuojantis hemagliutinino (HA) ir neuraminidazės (NA) baltymus, kurie atsiranda sezoniškai. Šiais atvejais tyrimai rodo, kad per 2009 m. H1N1 pandemiją padidėjo IgM specifinių HA antikūnų kiekis serume šiais santykiais: IgM (86–94%), IgG (100%) ir IgA (76–96%). 123 124].

2.5. B ląstelės ir antikūnų atsakas į SARS-CoV-2 infekciją

2020 m. pabaigoje Plume ir kt. atliko unikalų tyrimą (trumpai žr. 2 lentelę), tirdamas SARS-CoV-2 baltymo antigeno fragmentus, analizuodamas juos prieš antikūnų izotipus prieš daugumą viruso antigenų, ir parodė, kad serokonversija 20 dieną gali sukelti problemų, nes 97,3% reagavo prieš pasirinktus SARS-CoV-2 epitopus, tačiau E baltymas šiame tyrime nebuvo tiriamas [125–127]. Šiame tyrime, kuris buvo atliktas nuo 2020 m. balandžio mėn. iki 2021 m. sausio mėn., nurodytas bendras individualių antikūnų atsako individų dažnis (n=103) (žr. 2 lentelę). Diferenciniai polikloniniai antikūnų atsakai paprastai atsiranda, kai imuninės ląstelės subręsta prieš skirtingus viruso baltymų antigenus. Todėl buvo ištirtas asmenų, gaminančių polikloninius antikūnus prieš SARS-CoV-2 S baltymo potipius (S1, S2), M baltymo ir N baltymo antigenus, dažnis 2021 m. sausio mėn. mėginiuose. Tai svyravo su IgG, dominuojančiu prieš RBD, S1 ir M baltymų domenus 100% jų mėginių, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia liga (žr. papildomus duomenis S3). IgA atsako dažnis buvo 24, 7–35, 6%, reaguojant į visą S baltymo domeną, UBD, S1, S2, M ir N baltymų domenus, o pastarieji nėra vyraujantys pagal sunkumą. Pažymėtina, kad šiame tyrime buvo pripažinti IgE tyrimo jautrumo apribojimai tuo metu ir būtų vertas tolesnio tyrimo panašiuose tyrimuose [126, 127].

2 lentelė. Individualaus serologinio atsako dažnis SARS-CoV-2 infekcijos metu (%) [127]. Autorių teisių leidimas reiškia citatas ir (arba) papildomus duomenis.

Buvo išmatuota B ląstelių atmintis ir S-baltymui specifinio Ig gamyba, ir dabar galima pastebėti, kad galimas nežinomų B ląstelių potipių, tokių kaip DN2 B ląstelės, mažinančios CXCR5 reguliavimą, arba kitų krypties specifinių receptorių, tokių kaip CD62L, vaidmuo. L selektinas), kurie paprastai yra ekspresuojami, gali turėti įtakos imuniniam atsakui [125]. CD19+ CD24+ CD27+ CD38+ B ląstelės rodo, kad antikūnų atsakas į SARS-CoV-2 S baltymui specifines B ląsteles didėja, nors ir toliau galima stebėti informaciją apie kitas dvi svarbias pereinamojo laikotarpio B ląsteles (žr. papildomus duomenis S2) [107, 126]. Priešingai nei kiti tyrimai, buvo nustatyta, kad 32 aminorūgščių peptidas (V551–L582) šiuo metu susietame UBR domene gali būti imunodominuojantis B ląstelių epitopas, prilygstantis 58,7 % ištirtų IgG mėginių [127]. Tačiau E baltymo tyrimai buvo atlikti tuo pačiu metu atliekant tyrimus, kurie, remiantis istorine analize, neturėjo panašių virusų neutralizavimo savybių iki 2020 m., o tai rodo, kad ankstesnis poveikis galėjo neįvykti, nes viruso antigenų epitopai skiriasi. Pradiniai apnašų neutralizavimo tyrimai rodo, kad S1, UBR ir galbūt N baltymo SARS-CoV-2 domenuose, kuriuose vyrauja IgG atsakas, gali susidaryti pakankama nAb koncentracija. Kaip nurodyta aukščiau, naivios B ląstelės, ekspresuojančios IgD+CD19+CD27− (žr. 3 pav., 3 lentelę ir papildomus duomenis S2), gali būti vienintelės antikūnų titravimo prognozės, palyginti su didelės reikšmės kontrolinėmis grupėmis (p {{33} }.009) [128].

3 lentelė. B ląstelių fenotipai (pritaikytas iš Li ir kt.) [107]. Autorių teisių leidimas reiškia citatas ir (arba) papildomus duomenis S2, taip pat žr. 3 pav.

Nepaisant to, įrodyta, kad lėtine COVID{0}} liga sergantiems pacientams, kuriems yra DN (IgD−CD27−) B ląstelių, ligos sunkumas ir komplikacijos yra sunkesnės. DN1 pogrupis yra vertas dėmesio, nes turi potencialą ankstyvoms aktyvintoms atminties ląstelėms, o DN2 ląstelės apima antikūnus PB-PB išskiriančias ląsteles, kurios buvo iš anksto paruoštos; tačiau lieka neaišku, kokią įtaką kiekvienas DN B ląstelių potipis ir mechaninė savybė turi ligos gydymui [129]. Įdomu tai, kad anksčiau pandemijos metu SARS-CoV-2 S2 domeno antikūnų atsako pobūdis rodė, kad jis buvo palyginti imunogeniškas, stimuliuojantis ir IgA, ir IgG. Statistiškai nustatyta, kad aštuoniasdešimt šeši procentai (86%) asmenų turėjo antikūnų prieš šį konservuotą S2 domeną, o prieš S2 domeną buvo pagaminta daugiau antikūnų nei prieš UBR domeną [130]. SARS-CoV-2 gali būti laikomas nauju, nes nesukelia didesnio sekrecinio IgA lygio, pvz., gripo ir mažesnio patogeniškumo hCoV. Tiesą sakant, lėtinė COVID{16}} liga paskatino padidėjusį penkių tipų IgM, IgG1, IgA1, IgG2 ir IgG3 antikūnų kiekį serume [131–133]. Įrodyta, kad sergant lėtine COVID{23}} liga reikšmingai didesnis IgG1, IgG2 ir IgG3 pasireiškė 3 dieną kartu su trumpalaikiu IgA1 padidėjimu, kuris išnyko 7 dieną; to poveikis neaiškus, kaip ir ląstelių mechanizmai, darantys tai įtaką, tačiau tyrimai tebevyksta. Tuo pat metu atliktas tyrimas taip pat patvirtino, kad IgM–IgA1, IgM–IgG1 ir IgM–IgG2 buvo praturtinti ūmine SARS-CoV-2 infekcija, o tai rodo pradinį tvirtą imuninį atsaką [84]. Todėl, atsižvelgiant į tai, buvo tiriamas IgA kintamumas serumuose, siekiant nustatyti ląstelių fenotipus, įskaitant PB B ląstelių FACS analizę (n=135), kad ūminės infekcijos atveju būtų parodyta, kad IgM ir IgG išsiskyrė praėjus 10–15 dienų po užsikrėtimo. , šiais santykiais: IgM: 10,5% (diapazonas 4,2-54,1), IgG: 27,9% (diapazonas 7,4-64,8). Todėl B plazmos ląstelės (PB), kurios gamina IgA, buvo toliau kiekybiškai įvertintos pagal proliferacijos žymenų ir B ląstelių žymenų Ki67+CD19loCD27hiCD38hi ekspresiją, kad susidarytų IgA: 61,4 % (diapazonas 18,1–87,6) pasitaiko šiuose antikūnų potipiuose, IgA1: 66 % (diapazonas 26,8–88,5), palyginti su IgA2: 31,6 % (diapazonas 3,7–70,8), o tai atitinka didesnį bendrą gleivinės imuninį atsaką [134]. Tačiau buvo pastebėta, kad asmenims, kuriems buvo dominuojantis IgA atsakas, yra susijusi mirtingumo nuo sunkios COVID{75}} ligos rizika, kaip nurodyta toliau, kai pasireiškė nereguliuojamas mielopoetinis atsakas. Nuo didelio IgA iki mažo IgG titravimo gali atsirasti patologinių pasekmių šeimininkui, įskaitant sumažėjusią patogeninę fagocitozę, padidėjusį ląstelių apoptozę ir padidėjusį NETozę, kaip pranešta sergant vėlyvos fazės mirtina COVID-19 liga. Asmenys, turintys aukštą IgG ir IgA santykį, padidina uždegimo slopinimą dėl imuninio atsako, todėl geresnės prognozės ir ankstyvos bei vėlyvosios ligos stadijos. Yra nedaug duomenų, leidžiančių atskleisti, kodėl SARS-CoV{78}}sukelta COVID{79}} liga pasižymi tokiu nauju antikūnų profiliu, susijusiu su IgG1/IgA1 atsakais. Manoma, kad Ig struktūros pakitimai gali sukelti komplikacijų, didėjančių infekcijų ar imuninio komplekso susidarymo, o sergant kitomis patologinėmis ligomis, tokiomis kaip nuo dengės karštligės antikūnų priklausomas stiprinimas (ADE), buvo tiriama IgG antikūnų struktūra. Šie pokyčiai apima glikozilinimą (glikano ar angliavandenių, besiribojančių su hidroksilo ar kitomis funkcinėmis grupėmis) ir fukozilinimą (cukraus fukozės perkėlimą iš BVP-fukozės į kitus baltymus ar glikanus), todėl tai gali turėti įtakos leukocitų ekstravazacijai ir selektino surišimui per ląsteles. membranos, kuri yra pripažinta potencialiu vėžio gydymo veiksniu [135, 136]. Todėl tyrimais pandemijos metu (n=33) tai buvo tiriama sergant lėtine COVID-19 liga, siekiant patvirtinti, kad IgG, veikiantis prieš SARS-CoV-2 UBR baltymą, gali turėti įtakos Mφ IL išsiskyrimui. -1 , IL-6, IL-8 ir TNF [137]. Tačiau daroma išvada, kad IgG3 ir IgM yra atsakingi už 80 % SARS-CoV-2 neutralizavimo, ir teigiama, kad IgG3 glikozilinimas veikia SARS-CoV-2 prisijungimo prie S baltymo specifiškumą [132, 138]. Kaip minėta anksčiau, glikozilinimas gali įvykti, kai IgG-Fc srityje susidaro N-N-susijęs glikanas. Remiantis IgG potipių tyrimu, neseniai Brazilijoje atliktame tyrime buvo ištirtas IgG (n=47) avidiškumas SARS-CoV-2 baltymams, siekiant parodyti IgG1 ir IgG3 koncentracijos padidėjimą 8 dieną ir IgG4 koncentracijos lygis tiriamuoju laikotarpiu buvo mažiau aptinkamas. Mirtingumas 8–21 dieną parodė didesnį anti-RBD IgG4 lygį, palyginti su pasveikusiu, o tai prieštarauja kitiems tyrimams ir yra palyginti nežinoma IgG4 patologijos tyrimų atžvilgiu [139]. Pradiniai N/S/E SARS-CoV-2 baltymų atrankos mažesnėse grupėse (n=320) parodė, kad anti-N IgG ir anti-N IgA buvo gaminami reaguojant į SARS-CoV{121 }}, ir IgG antikūnai buvo pagaminti prieš S1 ir E baltymus, bet taip pat, kad sukelta anti-E baltymų antikūnų nebuvo žymiai daugiau, o tai rodo esamus imunogenus klinikiniuose tyrimuose ir tuos, kurie buvo naudojami atliekant šoninio srauto tyrimus [140]. Šiuo metu in vitro buvo nustatyta, kad specifinės atminties B ląstelės gaminasi iki 6 mėnesių, palyginti su S baltymu, kai IgG išmatuotas 66%, o IgM - 100%, o tai atitiktų natūralią infekciją arba vakcinaciją. 126].

cistanche papildo privalumai – kaip stiprinti imuninę sistemą

2.6. B ląstelių žymenų vaidmuo SARS-CoV-2 infekcijos ir kitų sąlygų metu

Antikūnų atsakas į SARS-CoV-2 imunogenus gali būti pasiektas asmenims, gydomiems anti-CD20, prasidėjus B ląstelių populiacijai [150]. Nesant B ląstelių, vis dėlto susidaro stiprus T ląstelių atsakas, kuris gali padėti apsisaugoti nuo lėtinės SARS-CoV-2-sukeltos COVID-19 ligos šioje didelės rizikos populiacijoje [150]. Todėl labai svarbu suprasti šio atsakymo pobūdį. 2020 m. mokslininkai anksčiau pandemijos metu nustatė, kad sergant lėtine COVID{11}} liga (n=52), bendras paveiktų asmenų B ląstelių kiekis reikšmingai nepasikeitė. Tačiau, lyginant su sveikais asmenimis, DN1 B ląstelės žymiai sumažėja, didėjant ligos sunkumui, DN2 B ląstelių padidėjimas stebimas nuo vidutinio sunkumo iki lėtinės ligos, tačiau pastebimas reikšmingas pacientų skaičiaus padidėjimas ligos sunkumo laikotarpiu DN3 ląstelėse, tačiau tuo pat metu DN4 pokyčių nėra. B ląstelės. Todėl buvo tiriami kiti B ląstelių pogrupiai, siekiant atrasti naują B ląstelių pogrupį, pavadintą „pereinamomis B ląstelėmis arba TR“, kuris gali koreliuoti su klinikiniais rezultatais, išmatuotais B ląstelėmis, ekspresuojančiomis daugiau CD24 nei CD21 [129]. Tai buvo įdomus atradimas, nes žinoma, kad CD24 ekspresija veikia ląstelių migraciją, invaziją ir proliferaciją, o CD21 ekspresija arba trūkumas yra susijęs su B ląstelių perjungimu ir atmintimi su komplemento baltymais. CD21 taip pat ekspresuojamas folikulinėse dendritinėse ląstelėse ir, kaip žinoma, asocijuojasi kaip kompleksas su komplemento baltymais (C3dg, C3d ir neaktyviu C3b) antigeno paviršiuje kartu su CD19/CD81 [115,129,151]. Įdomu tai, kad padidėjęs TR ląstelių kiekis koreliavo su COVID-19 liga, reguliariai naudojamais kraujo baltymų žymenimis, įskaitant neutrofilų ir limfocitų santykį, ūminės fazės baltymus, feritino kiekį, D-dimerą ir kitus. Tikslus DN B ląstelių pobūdis reikalauja tolesnio paaiškinimo, nes pogrupiai yra susiję su SLE [152]. Kaip ir anksčiau, B ląstelių DN1 sumažėjimas / DN2 padidėjimas sergant lėtiniu COVID-19 buvo susijęs su dideliu CD69 ir CD89 kiekiu DN2 ląstelėse, kartu su tuo, kas atrodo kaip IgG DN2 atranka, bet taip pat rodo, kad DN3 ląstelės gali gaminti VH4-34 IgG autoreaktyvūs antikūnai, kai kurie iš jų gali būti apsauginiai [118]. Buvo pradinių požymių, kad gemalo linijos Ig kintamos sunkiosios grandinės VH4-34 sumažėjo SHM dažnis, o tai turės įtakos B ląstelių Ig brendimui per SHM procesą [153]. Neperjungtos atminties B ląstelės (CD27+ IgD+ ) istoriškai yra normalaus ir patologinio imuninio atsako dalis, kai sumažėja bendras IgM išskiriančių B ląstelių kiekis. Pavyzdžiui, sergant RA, manoma, kad neperjungtos B ląstelės atsiranda dėl genų rekombinacijos, prisidedančios prie antikūnų atrankos VH3-23D į VH1-8 [108]. Įdomu tai, kad šių ląstelių BCR repertuaras buvo pakeistas sergant RA, turinčiais kai kuriuos tuos pačius žymenis kaip ir DN2 ląstelėse, pvz., CD11c, FcRL5 ir transkripcijos faktorių (T-bet) [154, 155]. Nors B ląstelių generuojami antikūnai istoriškai yra gerai apibūdinti, neaišku, kodėl SARS-CoV{60}} sukelia didelį antikūnų atsaką esant lėtinei ligai, o ne ūmiai infekcijai. Antikūnų atsako laikas yra svarbus antikūnų terapijoje, nes vaistų vartojimas turi įtakos paciento rezultatams [156, 157]. Naivios B ląstelės aktyvuojamos folikulinių T (TFH) ląstelių pagalba [158]. Todėl buvo nustatyta, kad ši nauja antikūnų ekspresija, kurią sukelia SARS-CoV{66}}infekcijos sukelta lėtinė COVID{68}} liga, yra trijų antikūnų klasių ir izotipų, įskaitant IgM, IgG1, IgA1, IgG2 ir IgG3, kuriuos reikia toliau analizuoti. Naujausia SARS-CoV-2 S baltymo imunogenų analizė rodo, kad Ig ekspresija smailiui specifinėse B ląstelėse šešis mėnesius buvo pagaminta tokiais intervalais: IgG: 61,33–77,46%, tuo pačiu metu IgA: 3,04–7,37% ir IgM. : 12,30–24,97%, pažymint reikšmingą IgG/IgA sumažėjimą ir reikšmingą B ląstelėms specifinio IgM padidėjimą po šešių mėnesių [159 160]. Kaip aptarta anksčiau, B ląstelės vystosi GC ir, atlikus nedidelį kohortinį tyrimą (n=15), buvo išaiškintas cirkuliuojančių TFH ląstelių vaidmuo, siekiant parodyti, kad S baltymui specifinės B ląstelės vystosi per SHM. Po penkių mėnesių 66% šios kohortos turėjo B atminties ląstelių, kad būtų galima vakcinuoti imunogenus, ir šis tyrimas parodė, kad šiek tiek padidėjo nAb [160–163]. Lygiagrečiai su kitais tyrimais, nenuostabu, kad pagrindinėje populiacijoje buvo pateikti nedideli atminties perjungtų ląstelių skirtumai (mediana: 59,92%) [163]. Jų analizėje buvo tiriami SARS-CoV-2 specifiniai B ląstelių žymenys CD27 ir CD38, kuriuos lydėjo reikšmingas CD27hiCD38hi PB padidėjimas. Tai pasireiškė pasveikusiems asmenims, palyginti su neinfekuotais asmenimis po šešių mėnesių, su IgD+CD{105}} ir IgD−CD27+ B ląstelių, kurių sumažėjo lėtinės SARS-CoV{108}} infekcijos atveju [161 163 ]. Papildomas folikulinis atsakas vis dar tiriamas, o Woodruff ir kt., atlikdami kohortinį tyrimą, teigė, kad DN2/DN1 B ląstelių santykis gali būti kai kurių serologinių anomalijų pagrindas sergant sunkia COVID{113}} liga, kai CXCR5 yra sumažintas, o CXCR3 – padidintas. CXCR5 yra chemokinas, konstituciškai ekspresuojamas specifinėse B ląstelėse ir TFH ląstelėse, atsakingos už B ląstelių nukreipimą į GC, o CXCR3 turi daug ligandų, įskaitant CXCL8/9/10, bet pirmiausia yra ekspresuojamas TH1 ląstelėse ir daugumoje T ląstelių populiacijos. DC ir atminties B ląstelės. Atsiranda įrodymų, kad šių ir kitų chemokinų (CXCR3, CXCR5, CCR7) padidėjimas arba pokyčiai ūminės infekcijos atveju ir sunkumo sumažėjimas būtų dar vienas rodiklis, susijęs su DC brendimu [162, 163]. Statistinė reikšmė buvo akivaizdi tarp antikūnus išskiriančių ląstelių (ASC) išplitimo ir didelio CD21-B ląstelių kiekio, nepriklausomai nuo infekcijos trukmės [164, 165]. B ląstelės kontroliuoja antikūnų sekreciją, o ataskaitose nurodoma, kad IL-10 ir IL-21 yra atsakingi už B ląstelių klasės pakeitimą į IgG1, IFN klasės perėjimą prie IgG2 ir TGF perėjimą iš IgA1 į IgA2. atsakymus [133]. Tyrimai rodo, kad IgG1 ir IgG3 (n=123) koreliuoja lėtinio SARS-CoV-2 sunkumo su citokinų IL-1 atsaku [119]. Manoma, kad IgG2 yra labiau susijęs su bakterijų atsaku į kapsulinių polisacharidų antigenus. Kartu atlikti tyrimai in vitro taip pat rodo, kad SARS-CoV{151}} IgA1 ir IgG3 gali turėti apsauginį neutralizuojantį poveikį sergant SARS-CoV-2 infekcija [164,165]. Norint paaiškinti šį teiginį, reikės atlikti tolesnius tyrimus. Kiti tyrimai (n=82) patvirtina, kad sergant lėtine SARS-CoV-2 infekcija per septynias dienas serumo antikūnų atsakas yra 60 % IgA, 53,3 % IgM ir 46,7 % IgG, o IgG siekia 100 % 2 dieną [166 167]. Todėl vienaląstės transkriptominės sunkios COVID{171}} ligos tyrimo analizė rodo, kad DN1 ląstelės ekspresuoja IgA2 genus ir todėl gali išskirti IgA2, o DN3 B ląstelės ekspresuoja IgM genus, kurių DN2 ląstelėse nėra, su DN4 ląstelėmis, turinčiomis IgE genus ir atitinkamus Fc receptorių genus (žr. 3 pav.) [118]. Įdomu tai, kad tai padidina galimybę, kad COVID{182}} ligos metu B ląstelėse yra skirtingų nuo T ląstelių nepriklausomų ir nuo T ląstelių priklausomų kelių, o tai dabar siūloma kituose tuo pačiu metu atliekamuose tyrimuose. Todėl IgE gali gaminti DN4 B ląstelės, tačiau COVID{184}} pacientų serologija nebuvo laikoma statistiškai svarbi šiam ląstelių pogrupiui [118 129 168 169]. Yra žinoma, kad IgE sukelia putliųjų ląstelių degranuliaciją per didesnio afiniteto FcεRI receptorių, o tyrimo jautrumui reikia patvirtinti ir sukurti šį antikūną, kuris paprastai stebimas esant alerginėms reakcijoms, kai infekcijos metu vyrauja IgG atsakas. Pastebėtina, kad H2 receptorius, esantis skrandžio gleivinėje, smegenyse ir putliosiose ląstelėse, tyrimų metu buvo nukreiptas naudojant antagonistą famotidiną, ir buvo pastebėta, kad jis turėjo tam tikrą poveikį moduliuojant SARS-CoV{191}}infekcijos sukeltus simptomus. sinergizmas su makrofagų TH2 citokinais [170–172].

3. Uždegiminės ląstelės ir fagocitai

3.1. Neutrofilo įvadas

Polimorfonukleariniai neutrofilai (PMN) yra granuliuoti ir trisluoksniai, dažniausiai cirkuliuojantys leukocitai, sudarantys 40–80 % normalių suaugusiųjų leukocitų. Neutrofilų infiltracija kvėpavimo takų audiniuose būdinga daugeliui uždegiminių ligų [173]. Neutrofilai yra granuliuoti, veikiantys prieš antigenus, išsklaidydami azurofilines citoplazmos granules, veikdami proteolitiniais fermentais (pvz., mieloperoksidaze, elastaze ir proteinaze-3), taip pat laktotransferinu, lizocimu ar reaktyviosiomis deguonies rūšimis (ROS), kurios taip pat yra antimikrobinės. , patogenams išvalyti [174,175]. Patogeniniai dirgikliai skatina ląstelių kalcio išsiskyrimą per endoplazminį tinklelį (ER), dėl kurio suaktyvėja proteinkinazė C (PKC) ir susidaro NADPH oksidazės kompleksas, generuojantis ROS. Neutrofilai kaulų čiulpuose formuoja hematopoetines kamienines ląsteles (HPSC) ir yra trumpaamžiai, nuo 1 iki 7 dienų, ir kerta ląstelių membranas nuo selektino priklausomo gaudymo ir integrino sukelto adhezijos (žr. papildomus duomenis S1), po to migruoja į audinius. atsiranda ir išgyvena 1–2 dienas cirkuliuodami ir valydami fagocituojant Mφ. Neutrofilai vystosi kaulų čiulpuose iš pirmtakų neutrofilų ir gali būti plačiai klasifikuojami pagal CD žymenis kaip CD81+CD43+CD15+CD63+CD66b+, kurie skiriasi į nesubrendusius. neutrofilai, ekspresuojantys CD11b+CD66b+CD101+/−CD10−CD16+/− prieš subrendusį kaulų čiulpuose, kad ekspresuotų CD11b+CD66b+CD101+CD10+CD16 [ 176]. CD16 yra koekspresuojamas kitose ląstelėse, įskaitant NK ląsteles, monocitus, Mφ ir tam tikras T ląsteles [176]. CD16 (Fc RIII) turi potipius, įskaitant CD16a ir CD16b (Fc RIIIa / Fc RIIIb), o CD11 ir konkrečiai CD11b yra klasifikuojami kaip labiau susiję su migracija ir plaučių uždegimu [177–179]. Pastebėtina, kad CXCR2 ir CXCR4 yra pagrindiniai šio ląstelių pogrupio reguliatoriai, susiję su plaučių fibroze, tačiau jie taip pat moduliuoja ląstelių mitochondrijų aktyvumą, neutrofilų migraciją ir neutrofilų lokalizaciją, naudodami adhezijos receptorius, įskaitant CD62L [180–184]. Tačiau neseniai manoma, kad CD11b ir CD18, kurie yra visur ekspresuojami, reikalauja CD47 epitelio transmigracijai [185, 186]. Įdomu tai, kad Alberca ir kt. laboratorinių atvejų tyrimuose ištyrė naują ląstelių potipį, apibrėžtą kaip mieloidinės kilmės slopinančios (MDSC) ląstelės: CD33+CD11b+HLA–DR−CD14−CD66b+ ir CD33+CD11b+HLA–DR− CD14+CD66b ląstelės. Lėtinės COVID{66}} ligos periferinio kraujo žymenyse tai koreliuoja galimą M–MDSC ir polimorfonuklearinį P–MDSC, kurie buvo susiję su lėtiniu uždegimu [186]. Šios MDSC apibrėžtos ląstelės iš pradžių buvo aprašytos sergant vėžiu, HCV ir ŽIV, kad paveiktų T ląstelių proliferaciją. Buvo pasiūlyta naujausių paaiškinimų dėl tariamų fenotipų, atsirandančių kaip M–MDSC (CD11bloD14+CD15−HLA–DR−) ir P–MDSC kaip CD11bloCD14−CD15+ HLA–DR−, kaip nurodyta toliau. TGF – turi įtakos bendrai TREGS ir savarankiškai tolerantiškų DC pusiausvyrai [187].

cistanche papildo privalumai – kaip stiprinti imuninę sistemą

3.2. Neutrofilų ląstelių žymenys po šeimininko SARS-CoV-2 infekcijos COVID-19 ligos metu

Lėtinės COVID{0}} ligos metu manoma, kad neutrofilai sudaro neutrofilų ekstraląstelinius spąstus (NET), kaip aptarėme aukščiau, kai sutrinka ląstelių signalizacija, sukelianti aktyvią degranuliaciją arba „NETozę/neutrofilų apoptozę“ [188]. Tikslūs NETozės indėlio mechanizmai lieka nežinomi [189]. Todėl naujausi atvejo tyrimai (n=64) buvo skirti tolesniam neutrofilų ląstelių žymenų identifikavimui. COVID-19 ligos metu kai kurie slopina IFN gamybos stimuliavimą nežinomais ląstelių pogrupiais, kurie skatina T ląstelių proliferaciją, bet nesuaktyvina T ląstelių [190]. Keletas autorių teigia, kad šeimininko sukeltas imuninis atsakas yra priežastinis I ir III tipo interferonų gamybos trūkumas ir padidėjęs chemokinų kiekis, o IL-6 yra koronaviruso patologijos priežastinis veiksnys [191,192]. Nors IL-6 gali būti dominuojantis NETozės citokinų reguliatorius, kiti baltymų žymenys yra aiškesni, pavyzdžiui, tarpląstelinė DNR (cDNR), neutrofilų elastazės (NE) aktyvumas arba mieloperoksidazės-DNR (MPO-DNR), ir jie koreliuoja. su ligos sunkumu, išmatuota neutrofiluose pagal žymenis CD33loCD16+CD11b+ [193]. Neseniai mokslininkai nustatė (n=155), kad NE, histono-DNR, MPO-DNR ir laisvosios dvigrandės DNR (dsDNR) padidėjo kartu su DNazės sumažėjimu ir neutrofilų stimuliacijos paūmėjimu per IL-8 , CXCR2 ir DAMP su sutrikusiu NET skaidymu per DNazę 1 ir DNazę 11L3, kurie, kaip teigiama, veikia kaip neutrofilų DNR metabolizmo reguliatoriai [194]. Naujausios santraukos taip pat rodo ryšį tarp šių ir su membrana surišto arba tirpaus CD13 [195]. Išsami neutrofilų analizė (n=384), naudojant vienos ląstelės analizę, suskirstė šešias ląstelių būsenas, apibrėžtas uždegiminio geno parašu (IGS), kad parodytų, kad mirštamumas nuo koronaviruso yra padidėjęs IgA1:IgG1 santykis, o IgG rodo priklausomą nuo antikūnų. neutrofilų fagocitozė ir IgA2 sukelianti apoptozę [133]. Įdomu tai, kad neutrofilai žymiai padidino CD32 (Fc RII), CD16b (Fc RIIIb) ir CD89 (Fc R), pagrindinių Ig receptorių, turinčių atitinkamus ligandus ant B ląstelių, brandinimo metu. Šiuo metu nėra žinomų tyrimų, siejančių III tipo IFN su šiuo izotipo perjungimu. Panašus IgA2 (n=97) tyrimas patvirtino, kad anti-SARS-CoV-2 IgA2 sergant sunkia COVID-19 liga koreliuoja su kDNR [131]. Tikėtina, kad sincitijos ir NETozės susidarymas formuojasi imuniniams kompleksams kaip disbalansas dėl koagulopatijos ir imunotrombozės arba jų sukeltas [131, 193]. Endotelio ląstelės tiek gyvūnų, tiek žmonių tyrimų metu parodė, kad endotelio ląstelės gali būti tiesiogiai užkrėstos; tačiau tyrimai rodo kolokalizaciją su CD31 pažeistame uždegiminiame endotelio sluoksnyje, kaip aiškiai matyti iš daugelio adhezijos molekulių (pvz., P-selektino) ir chemotaktinio faktoriaus CXCL10 išsiskyrimo kartu su IL -6 (žr. papildomus duomenis S4) [ 196 197]. Papildomi trombocitų krešėjimo veiksniai yra vWF su padidėjusiu P-selektino ir E-selektino reguliavimu, pastebėtu lėtine COVID{60}} liga sergantiems pacientams, kurie visi yra susiję su endotelio disfunkcija [76 198]. Tyrinėdami tai toliau, Kuchroo ir kt. atliko vienos ląstelės analizės tyrimą (n=168) su užsikrėtusiais SARS-CoV-2 pacientais, kurie išskyrė neutrofilų ir monocitų populiacijas su monocitų žymenimis (CD16hiCD66b/CD14−CD16hiHLA-DRlo), kad surastų T pagalbininką 17 (TH17) ląstelių atsakas sukūrė IFN ir granzimą B [199]. Šioje pagrindinėje išvadoje CD14-CD16hi monocitai buvo praturtinti sunkia infekcija, ir buvo patvirtinta, kad HLA-DR padidėjęs reguliavimas koreliavo su sunkumu. 2020 m. pacientams, sergantiems lėtine COVID{79}} liga, nustatyta, kad IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF- ir IFN - su C reaktyviu baltymu (CRP) koreliuoja su IL-10 [34]. IL-1 yra pagrindinis citokinas, susijęs su neutrofilų aktyvavimu, kuris turi homologiją ir panašias funkcijas su anksčiau minėtomis TLR šeimomis [64 200]. Kituose tyrimuose IL-1 ir IL-1 buvo susiję su COVID-19 liga. Todėl buvo ištirti tikslūs reguliuojančio fermento glikoziltransferazės -1, 6-fukoziltransferazės (FUT8) mechanizmai, tik siekiant rasti nedidelę koreliaciją su ligos prognoze, tačiau buvo nustatyta, kad receptorių ekspresija buvo sureguliuota kituose mieloidiniuose organuose. monocitų skyriai, išreiškiantys CD16a (Fc RIIIa), įskaitant klasikinius (CD14hi/+, CD16−−) ir tarpinius (CD14hi/+, CD16lo/+) ir neklasikinius (CD14−/lo, CD{108} } ) žymenys, kurie taip pat apima CD11c DC, kurie taip pat yra HLA-DR+ mieloidinės ląstelės [146, 201–204]. Tebevyksta klinikiniai tyrimai, siekiant dar labiau išsiaiškinti citokinus IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, TGF-, IFN-, IL-17, IL{{122} }, IL-22, IL-23 ir IL-10 ir ROS gamyba sergant COVID pneumonija, laukiama rezultatų (papildomi duomenys) (NCT04930757, NCT04434157 ir NCT05520918). Kaip nurodyta aukščiau, NETozės metu sutrikę neutrofilų baltymai natūraliai paveiks tarpląstelinius jonus ir ypač kalcio homeostazę, reikalingą kitiems citoskeleto baltymams su tarpląsteliniais fermentais, nebūtinai suskaidytais, įskaitant MPO, histonus ir kitas proteazes šioje citokinų ir imuninių ląstelių aplinkoje [205] ].

3.3. Monocitų ląstelių vystymasis

Nuo tada, kai atsirado FACS ir Ehrlichas bei Metchnikoffas atrado monocitus, šiuo metu nustatyti monocitų pogrupiai yra plačiai apibrėžiami klasikiniais (CD14hi/+, CD16−), tarpiniais (CD14hi/+, CD16lo/+) ir neklasikiniais (CD14). −/lo, CD16+ ) žymekliai [203,206,207]. Monocitai sudaro apie 10% leukocitų populiacijos ir yra trumpalaikiai (1–2 dienos), kol cirkuliuoja kraujyje, kaulų čiulpuose ir blužnyje (žr. 4 pav.).

4 pav. Antigeną pristatančių ląstelių vaidmuo sergant SARS-CoV-2 infekcija

3.4. Monocitų ląstelių žymenys šeimininko SARS-CoV-2 infekcijos metu

Sergant COVID-19 liga, buvo nustatyta, kad klasikiniai CD14++CD16−− monocitai buvo sureguliuoto chemokino CCR2 šaltinis, kartu su neutrofilų chemoattraktantu IL-8 (CXCL8) ir TNF- sureguliuota genų ekspresija ir IL-1 bei IL-18 sintezė su mažiau patvirtintų CD14+CD16++ monocitų. Be to, pastebėta, kad sunkių pacientų (n=12) sumažėjęs HLA-DR reguliavimas turėjo įtakos bendram viruso antigeno pateikimui [201 211 212]. Šioms ląstelių populiacijoms taip pat būdingas CD195 (CCR5), taip pat TNF receptoriai CD120a/CD120b (TNFR1/2). Abu šie receptoriai buvo aptikti kraujo serume ir buvo sureguliuoti kartu su ADAM17, kuris, kaip žinoma, veikia L-selektino (CD62) išsiskyrimą, kartu su ADAM17, TNF konvertaze, kuri taip pat yra sureguliuota sergant uždegimine žarnyno liga (IBD) [213, 214]. Kiti tirpūs imuninių ląstelių išsiskyrimo žymenys buvo išmatuoti serumuose (sCD14 ir sCD163) ir, nors ir nesusiję su ligos sunkumu, jie koreliavo su standartiniais kraujo serumo baltymais (ūminės fazės baltymu, feritinu, LDH, CRP ir prokalcitoninu) [215]. Be to, CCR5 slopinimo tyrimai užsitęsusios SARS-CoV-2 infekcijos ir ligos metu parodė, kad atsiranda CD14/CD16 pogrupių pakitimų, kurie veikia priešuždegiminius citokinus kartu su CD4+/CD8+ T ląstelių mažinimas. Šie tyrėjai parodė, kad IL-2, IL-4, CCL3, IL-6, IL-10, IFN- ir VEGF buvo padidėjęs, be to, tuo pačiu metu sumažėjo TREG ląstelių GM-CSF sumažinimas, turintis įtakos monocitų vystymuisi [216]. FACS analizė buvo naudojama NK ląstelių analizei ir CD14hi/+, CD16−monocitų diferencijavimui pagal CD16 žymenį, siekiant nustatyti atsiradimą per uždegiminį aktyvavimą (NLRP3), patvirtintą kaspazės -1 aktyvumu sergant sunkia COVID-19 liga. Tai sutapo su mitochondrijų superoksido ir lipidų peroksidacijos žymenų, susijusių su oksidaciniu stresu, reguliavimu. Vėliau šie atradimai buvo patvirtinti atliekant gasdermino D skilimo tyrimus [217]. Gasderminas D (GSDMD) yra žinomas kaip poras formuojantis baltymas, kurį reikšmingai aktyvuoja SARS-CoV-2 neutrofilų infekcija, matuojant pagal 1/3 kaspazės aktyvaciją kaip galimas NETozės ir piroptozės stimuliatorius [218,219]. Be to, 6 % SARS-CoV-2 infekuotų monocitų, matuojant GSDMD, IL-1, IL-1RA, IL-18 ir IL{70}}, buvo kitų piroptozinių žymenų. LDH, taip pat trys pagrindiniai chemokinai: CCL7, CXCL9 ir CXCL10 (žr. 5 pav.) [220]. Tyrimai in vitro parodė, kad tai gali būti priežastinis IL-1 sekrecija SARS-CoV-2-apsaugotų monocitų [221]. Tiksliau, cirkuliuojančių klasikinių monocitų (CD14hi/+, CD16−) skaičius buvo praturtintas sumažinus CCR2 ir HLA-DR reguliavimą, tačiau tarpinių (CD14hi/+, CD16lo/+) ir neklasikinių (CD14−/lo). , CD16+ ) monocitų padaugėjo [222]. Alternatyvi transkriptominė analizė patvirtino, kad tarpinis CD14hi/+CD16lo/+ turėjo laikiną interferono stimuliuojamo geno parašą (ISG) sergant ūmine SARS-CoV{99}} infekcija (IRF7, IFI44L, IFIT1 ir IFIT3). Analizė taip pat puikiai parodė, kad IL{104}} (CXCL8) ir IL-1 kartu su CCL3 buvo iš esmės padidintas nesukeliant priešuždegiminių citokinų genų, tokių kaip TNF, IL{109}}, IL. -1, CCL3, CCL4 arba CXCL2 ląstelėse, kuriose sumažėjo HLA-DR ekspresija ir sumažėjo antigeno pateikimo galimybė [223]. Kita vertus, visai neseniai SARS-CoV{117}} atvejo kontrolės tyrime (n=37) buvo išaiškinta, kad iš pradžių padaugėjo klasikinių monocitų (CD14hi/+, CD16). −−), sumažėjus tarpiniam (CD14hi/+, CD16lo/+) ir laipsniškai normalizuojantis neklasikinių monocitų (CD14−/lo, CD16+ ) po 6–7 mėnesių po stebėjimo, su pokyčiais kitiems žemiau esantiems ląstelių potipiams [203,204,207,224].

3.5. Makrofagų metabolizmas ir funkcijos

1950–1970 m. makrofagų (Mφ) medžiagų apykaitos ciklai buvo atidžiai ištirti taikant tuomet žinomą Warburgo efektą, kai buvo pastebėta, kad navikų Mφ keičia medžiagų apykaitos profilius. Iš tiesų, naujausi tyrimai rodo, kad Mφ arba DC aktyvinimas su įvairiais dirgikliais (LPS, TLR3 ligando poli (I: C), I tipo IFN) sukelia medžiagų apykaitos perjungimą. Taigi medžiagų apykaitos profiliai keičiasi iš oksidacinio fosforilinimo (OXPHOS) į glikolizę ir dėl to sumažėja TCA ciklas, o laktato gamyba skatina Mφ metabolizmą ir teka aukštyn per pentozės fosfato kelią [225]. Mφ yra gausiausias imuninių ląstelių tipas plaučiuose, klasifikuojamas kaip alveolinis φ (AMφ) arba intersticinis (iMφ). Makrofagai (Mφ) atsiranda iš kraujo monocitų, kurie migruoja tarp kraujagyslių audinių, kurių morfologija atpažįsta TLR, su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP) ir patogeninius antigenus. Sunku padaryti išvadas dėl Mφ sąveikos su B/T ląstelėmis, kaip paaiškinta toliau (žr. 6 pav.).

5 pav. Monocitų ląstelių fenotipai.

3.6. Makrofagų klasifikacija

Mažiau duomenų apibrėžė intersticinius makrofagus (iMφ), palyginti su alveoliniais makrofagais (AMφ), kurie yra gerai apibrėžti kaip plaučių plaučių imuninio atsako reguliatoriai. AMφ ir iMφ yra audiniuose gyvenančios fagocitinės ląstelės, kurios taip pat apima smegenų mikroglijas, kepenų Kupfferio ląsteles ir kt. Todėl AMφ skiriasi savo gebėjimu sukelti ir slopinti uždegiminius atsakus veikiant patogenams ir pakeisti ląstelių paviršiaus žymenis, naudojant komplemento opsonizacijos receptorius ir kitas modelio atpažinimo molekules, kaip nurodyta aukščiau, kurios palengvina ląstelių liekanų arba patogenų fagocitozę [226]. Mφ apibūdinimas vėliau nežymiai išskiria įvairius uždegiminius fenotipus, paprastai vadinamus M0 (neaktyvuotu), M1 (priešuždegiminiu) ir M2 (priešuždegiminiu) dėl poliarizacijos ir išskiriamų citokinų, tačiau šiuo metu jie nėra apibrėžti. pagal CD nomenklatūrą [227 228]. Kadangi M-CSF ir GM-CSF skatina diferenciaciją, buvo pasiūlyta, kad Mφ būtų padalintas į M1φ išskiriančius citokinus IL1-, IL-6, IL-12 ir TNF-, o M{ {18}}pavyzdžiui, išskiriant TGF-, IL-10, IL-4 ir IL-13 (žr. 7 pav.) [229].

6 pav. Makrofagų procesas ir vaidmuo infekcijoje.

7 pav. Makrofagų fenotipai poliarizacijos metu.

3.7. Makrofagų metabolizmo vaidmuo poliarizacijos ir SARS-CoV-2 infekcijos metu

Makrofagų poliarizacija yra procesas, kurio metu Mφ vystosi brendimo metu ir priima skirtingas funkcines ir sekrecines programas, reaguodamas į signalus iš mikroaplinkos, kurioje jie yra tam tikru momentu. Šis dvigubas įgimtas ir prisitaikantis gebėjimas yra susijęs su daugeliu vaidmenų visuose organizmuose, nes daugumos biologinių procesų centre dalyvauja efektorinės ląstelės. Konkrečiau, jie yra susiję su ląstelių šiukšlių, patogenų, embriono vystymosi ir audinių atstatymo pašalinimu, naudojant imuninės sistemos ląsteles, apimančias B limfocitus, DC, TH1, TH2, NK ląsteles ir kitas (žr. 1 pav. –12) [232]. Pažymėtina, kad manoma, kad IFN-poliarizuoja M1φ, sukeldamas uždegiminių citokinų reguliavimą virusinės infekcijos metu, tuo pačiu slopindamas augimą ir sustiprindamas plaučių ląstelių apoptozę in vitro [233]. Todėl AMφ poliškumo reguliavimo sutrikimas turi būti vertinamas atsižvelgiant į kitus in vitro arba in vivo kvėpavimo tyrimus, kuriuose gali pasireikšti ir fibrozė, ir uždegimas (pvz., silikozė) [234]. M1φ ir M2φ kartu su genų baltymų žymenimis bronchoalveoliniame plovimo skystyje (BALF) yra vienas iš būdų nustatyti su liga susijusius poliškumo būsenos pokyčius. Taip pat gali būti naudojami ląstelių dažymo metodai, tokie kaip hematoksilinas / eozinas ir trichromo dažymas ant plaučių audinio. Atrodo, kad M1φ / M2φ fenotipams būdingi skirtingi fenotipo pokyčiai, turintys įtakos T ląstelėms ir dėl to atsirandantis Ig klasės pasikeitimas, taip pat diferencinis antigenų pateikimas kartu su chemokinų ir citokinų išsiskyrimu tiek kvėpavimo, tiek gleivinės skyriuose, kuriems įtakos turi toliau nurodyti veiksniai. M1φ gali gaminti azoto oksido sintazę (iNOS), kuri naudoja L-argininą azoto oksido (NO) gamybai, o M2φ naudoja arginazę 1 (ARG1), kuri hidrolizuoja L-argininą į L-ornitiną kolageno sintezei. Todėl Mφ infekcijos ir (arba) fagocitozės metu gali atsirasti tarpląstelinių metabolitų pokyčių, turinčių įtakos poliarizacijai ir keičiant oksidacinį fosforilinimo balansą, priklausomai nuo aminorūgščių suvartojimo. Be to, gali būti, kad M1φ, metabolizuojantis ekstraląstelinį argininą į NO ir L-citruliną, padidėjus glikolizei, riebalų rūgščių sintezei ir ATP metabolizmui, gali pakeisti metabolitų lygį. Palyginimui, M2φ rodo sustiprintą OXPHOS ir glutamino metabolizmą, todėl tai reiškia metabolinį ląstelių poslinkį, kuris gali vykti panašiai [235–237]. Tyrimai yra palyginti neaiškūs, ar M2φ aktyvacija priklauso nuo glikolizės. Todėl COVID{27}}paveiktų asmenų metabolizmas iš esmės yra susijęs su imuninių ląstelių funkcija, kai pacientų triptofano sumažėjimas buvo pastebėtas kartu su L-kinurenino padidėjimu, kuris paprastai didėja su amžiumi [238]. Triptofanas yra nepakeičiama aminorūgštis, kurią galiausiai reguliuoja fermentai indoleaminas 2, 3-dioksigenazė-1 (IDO-1) arba indolamino 2,3-dioksigenazė-2 (IDO-2). dėl kurių gaminamas kinureninas. Tyrėjai išaiškino IDO-2 atvejo kontrolės kohortos tyrime (n=21) su panašia patologija, kad patvirtintų, kad tiek IDO-1, tiek IDO-2 buvo gausu tiek viduje, tiek už jos ribų. AT1, AT2 ląstelės, intersticinės ir endotelio ląstelės, o IDO-2 daugiausia lokalizuota plaučiuose, o ne audiniuose. Sergant SARS-CoV-2-infekcijos sukelta COVID{49}} liga, pasirinktos imuninės ląstelės (Mφ, DC ir neutrofilai) migruoja kvėpavimo skyriuje [238 239]. Todėl šis akivaizdus patvirtinimas, kad IDO buvo išreikštas sergant šia liga, kartu su ribotu kitų tyrimų prieinamumu, rodo, kad žinomi atrinkti M2φ žymenys IL-10/CXCR4 gali padidėti, o T ląsteles nukreipiantys receptoriai CCR7 ir IL{56 }}A (IL-12p35) sumažėjo sergant kitomis fibrozinėmis sąlygomis [240]. M1φ ir M2φ fenotipai yra aiškesni veikiant kitiems in vivo bakterijoms ir virusams [241,242]. Fibrozė atsiranda aplink kraujagyslių skyrius ir endotelio sluoksnius ir, suprantama, yra susijusi su COVID{64}} liga ir ilgalaikėmis pasekmėmis, kai audiniai sustingsta, kartu sumažėjus deguonies tiekimui ir sutrikus plaučių funkcijai. Pavyzdžiui, galektiną-3, kaip angliavandenius surišantį baltymą, plaučiuose gamina AMφ ir epitelio ląstelės. Todėl TGF- arba IL-10 M2φ sekrecija gali paskatinti audinių modeliavimo baltymų sekreciją arba reguliuoti TREG ląsteles esant ūminiam plaučių pažeidimui. Manoma, kad TGF- veikia sinergiškai su -AMφ, išskirdamas tinklainės dehidrogenazę (RALDH), fermentą, kuris katalizuoja tinklainės konversiją į retinoinę rūgštį ląstelėje, kuri yra labai svarbi transkripcijos faktoriui, susijusiam su retinoinės rūgštimi susijusiam retųjų receptorių gama t. ROR t) [235 243 244]. Naujausioje literatūroje teigiama, kad M2φ priklauso nuo didesnės energijos gamybos [235,236,244]. Todėl, kaip nurodyta pirmiau, vienintelės kitos svarbios imuninės sistemos ląstelės, putliosios ląstelės, bazofilai ir eozinofilai, yra aptariamos kitur, tačiau buvo ištirtos 2021 m.

8 pav. Funkcinė dendritinių ląstelių įvairovė brendimo metu

9 pav. Dendritinių ląstelių fenotipai

10 pav. Natūralių žudikų ląstelių fenotipų įvairovė ir brendimas

 11 pav. T-ląstelių fenotipų įvairovė ir ląstelių raidos žymenys

12 pav. T ląstelių fenotipų įvairovė ir ląstelių raidos žymenys

3.8. Makrofagų fenotipai, citokinai ir chemokinai SARS-CoV{3}} infekcijos metu

Pastebėta, kad SARS-CoV-2-infekuotas Mφ in vitro kolokalizuojasi prie endotelio ląstelių membranų, kartu su endotelio ląstelių endosomomis ekspresuodamas CD31 (PECAM-1), taip pat parodydamas aktyvinimo žymenis egzosomoms, ekspresuojančioms mRNR IL{{4} } , kaspazė 1 ir NLRP3 iš užsikrėtusių asmenų [249]. Pastebėtina, kad komplemento opsonizacijos receptoriai apima CR1/CR2, taip pat egzosomas CR3 ir CR4 (2 integrinas), taip pat CD11b/CD18 (M 2), ekspresuojamus ant neutrofilų, kurie gali prisijungti prie iC3b ir yra veiksmingas fagocitų receptorius, nors daugelis integrino subvienetų. taip pat yra reguliuojami (žr. papildomus duomenis S1). Todėl buvo nustatyta, kad HLA-DR (koduota 6p21.31 chromosomoje) pateikia S baltymo antigenus ir S1/S2/RBD kombinuotus peptidų vienetus, todėl tai buvo pagrindinis atradimas, kad vyksta antigeno pristatymas [233]. Įdomu tai, kad tiek Mφ, tiek MDSC išreiškia CD68 ir CD163, kurie buvo ištirti 2018 m. trombocitopenijos (ITP) kontekste, siekiant toliau išsiaiškinti MDSC fenotipus. Pradiniai požymiai, kad chemokino receptoriai ir ligandai nukreipė leukocitų migraciją, buvo akivaizdūs vartojant CCL2 / CCL3 ir eotaksiną. Taip pat buvo nurodyta, kad IL-1 gali išplėsti abiejų šių tipų ląsteles ITP sergantiems pacientams anksčiau [250]. Be to, vienos ląstelės SARS-CoV-2 sekos nustatymas kitų uždegiminių sutrikimų (RA/CD/UC) atveju išaiškino, kad BALF mėginiuose COVID-19 ligos metu pirmenybė pasireiškia CXCL10, CXCL9, CCL2. , CCL3 ir IL-1 (taip pat GBP1, STAT1 geno baltymai). Tai taip pat sukėlė IFN- ir TNF-, todėl paaiškėjo, kad M1φ yra priešuždegiminis COVID-19 liga. Tačiau Mφ subpopuliacijai taip pat būdinga HLA-DR, CD195 (CCR5) ir TNFR1/TNFR2 ekspresija, kuri taip pat didesnė tarpinių monocitų, o vėliau klasikinių ir neklasikinių monocitų, taip pat Mφ [251]. Neseniai atliktas išankstinis atspaudas rodo, kad esant ūminei SARS-CoV{56}} infekcijai, monocitai pakeičia IGS iš įgimtų imuninių funkcijų, nes CD14+ monocitai virsta protromboziniais, o tai rodo skirtingą MHC II reguliavimą kartu su MHC I sumažėjimu. HLA-DR/HLA-ABC), su sumažintais genų parašais, kurie paveiktų IFN gamybą (pvz., IFNA1, IFNA2), taip pat TLR7 ir AIM2, turinčius įtakos padidėjusiai hemostazei ir imunotrombozei susijusių kelių ekspresijai [207]. Priešingai, neklasikiniuose monocituose TNFR2 ekspresuojamas dideliu lygiu, po to seka vidutinis, o žemiausia ekspresija buvo klasikiniuose monocituose [252]. Padidėję monocitai, turintys M2φ savybių, taip pat išskiria IL-6, IL-10 ir TNF- bei išreiškia paviršiaus receptorius CD11b+, CD14+, CD16+, CD{{77} } , CD80+ , CD163+ ir CD206+/CD14hi/+ . Pastebėta, kad CD14hiCD16−Mφ suaktyvėja uždegimas, kaip rodo kaspazės -1/ASC dėmės susiformavimas sergant sunkia COVID-19 liga, palyginti su nesunkia ar sveika kontrolė [221]. Nustatyta, kad M2φ yra panašūs į TH2- ir gali gaminti alerginius citokinus, kurie yra susiję su audinių remodeliavimu ir patologija, apimančia IL-4/IL-13. Tačiau histamino H1 Mφ receptorius ir eozinofilas H4 taip pat atlieka šį vaidmenį [171 253]. CD68 ir CD163 sunkumas didėja kartu su CD163 ir TREGS. Gali būti, kad M2φ kartu su slopintuvu TREGS skatina šią imunosupresinę aplinką. Tačiau reikia pažymėti, kad kituose tyrimuose nustatyta, kad abu M1φ / M2φ fenotipai gali žymiai padidinti CD{103}} CD23+ reguliavimą sergant ligomis, kurios gali sukelti DC ir naivias T ląsteles [254]. Be to, atlikus genų baltymų analizę buvo išaiškinta, kad diferencinė M1φ arba M2φ poliarizacija gali būti sukelta in vitro naudojant M1φ, ekspresuojančią IL-6, TLR4, CXCL9, CXCL10 ir CXCL11, o M2φ ekspresuojant CD206, CCL17 ir CCL22 (su genų žymenys STAT6, IRF4) [233 255]. Tai buvo įdomus atradimas, nes TLR4 istoriškai aktyvuoja bakterijų antigenai, o CCL17 ir CCL22 atrodo svarbūs kaip DC ir Mφ chemokinai. Todėl, naudojant Mφ, atrodo, kad be M1φ išskiriančių IL-1, IL-8 ir IL-18, yra išreiškiami papildomi chemokinai, tokie kaip CXCL16 kartu su CCL2, o kartu yra priešuždegiminiai. M2φ ekspresuoja transglutaminazę 2 (TGM2), apolipoproteiną E (APOE), 2-makroglobuliną (A2M), CCL13 ir CCL26. Įdomu tai, kad mieloidinių ląstelių 2 (TREM2) baltyme ekspresuojamo receptoriaus vaidmuo potencialiame toksiškume M1φ ląstelėms, turinčioms afinitetą CXCR3 receptoriui, atrodo aiškesnis nei anksčiau. Įrodyta, kad TREM2 ekspresuojamas naujai diferencijuotoje Mφ, veikiantis kaip jutiklis ir T ląstelių atsako aktyvatorius, esant SARS-CoV-2 infekcijai. Naujausi žymūs išankstiniai atspaudai patvirtina TREM2 ir iMφ vaidmenį organizuojant kvėpavimo takų uždegimą [256–258].

4. Dendritinės ląstelės

4.1. Dendritinių ląstelių apžvalga

Dendritinės ląstelės buvo oficialiai identifikuotos 1873 m. (Langerhanso ląstelės), o Steinmanas ir Cohnas 1973 m. in vivo blužnyje, remdamosi unikalia morfologija, kurių gyvenimo trukmė yra ribota dienų, skiriant jas nuo Mφ, ir jas papildo kraujodaros iš pirmtako. HPSC [265]. Iš pradžių buvo nustatyta, kad jie yra stiprūs mišrios limfocitų reakcijos stimuliatoriai, tačiau tai išaiškino jų, kaip pagrindinio antigeno pateikimo, vaidmenį, išreiškiant aukštą II klasės MHC molekulių ir integrino CD11c kiekį [202]. Todėl kartu su migracijos tarp ne limfoidinių ir limfoidinių organų gebėjimu jie turi raktą, turintį puikų gebėjimą paveikti T ląstelių vystymąsi ir funkciją. DC gali būti apibrėžti migruojant į antrinius limfoidinius audinius ir pridedant TN (naivias) ląsteles kartu su Mφ pirminiuose limfoidiniuose organuose. 1994 m. buvo atliktas pagrindinis tyrimas, kuriame aprašomi in vitro ląstelių kultūros metodai, skirti sukurti į DC panašias ląsteles iš monocitų naudojant GM-CSF ir IL-4 [266,267]. Palyginti su kitais APC, pvz., Mφ ir B ląstelėmis, jos laikomos veiksmingiausiomis APC pritraukiančiomis T ląsteles per MHC I/II klasės molekules ir tiekiančiomis antigenus į CD4+ ir CD8+ T ląsteles. DC išsivystė iš naivių į subrendusius iš kombinuoto monocitų / DC telkinių, kurie, kaip manoma, yra CD103+ DC, kurie kryžminiu būdu gali apdoroti gripo virusą LN tinkluose ir buvo stiprūs CD8+ T ląstelių stimuliatoriai. [268]. DC susidaro iš nevienalytės kaulų čiulpų gaminamų ląstelių populiacijos, klasifikuojamos kaip plazmacitiniai DC (pDC), 1 tipo įprastiniai DC (cDC1), 2 tipo (cDC2), mieloidiniai DC (mDC) ir Langerhanso ląstelės, taip pat monocitinės DC. (MoDC) su aukščiau esančiais CD14 potipiais, kurie išsivysto iš hematopoetinių kamieninių progenitorinių ląstelių (HPSC) (žr. 4 lentelę).

5. Diskusija

SARS-CoV-2 ir kiti virusai išsivystė kaip zoonozinės infekcijos, galinčios kirsti gyvūnų barjerus. Būtina atsižvelgti į tai, kad nepaisant SARS-CoV-2 kilmės, buvo 96,5 % genetinė homologija su Homophilus affinis, o ląstelių rekombinacijos įvykiai yra būtini tiek imuniniam atsakui, tiek nuolatiniam viruso dauginimuisi gyvūnuose. šeimininkai. Šiuo metu kitų gyvūnų SARS-CoV{7}} variantų stebėjimo duomenys apima įvairių gyvūnų populiacijų, tokių kaip audinės (1320) ir šikšnosparniai (8), stebėjimą, palyginti su naminių ir zoologijos sodo gyvūnų stebėjimu (žr. papildomus duomenis). . Įrašai rodo, kad iš žmonių ir gyvūnų buvo išnaikinti tik du patogenai, atitinkamai raupai (Orthopoxviridae variola) ir galvijų maras (Paramixoviridae morbillivirus) [421]. Todėl reikia toliau svarstyti dabartinę priežiūrą gyvūnų populiacijose ir tarp jų, siekiant stebėti kitus galimus patogeninius koronavirusus (pvz., infekcinį paukščių bronchitą, kiaulių delta koronavirusą ir kačių koronavirusą), kad būtų išvengta tokių zoonozinių infekcijų pasikartojimo ateityje. Eksperimentiniai XVI–XVIII amžių visame pasaulyje tyrimai, kuriuos 1700-ųjų pabaigoje pradėjo Edwardas Jenneris, galiausiai paskatino šiuolaikinį žodžio „vakcina“ aiškinimą ir vartojimą, nurodant medžiagą, gautą iš vakcinos (karvių raupų). ). 1980 m. Pasaulio sveikatos organizacija galiausiai paskelbė, kad vėjaraupių viruso sukelta raupų pandemija buvo išnaikinta, taikydama mokslinius tyrimus, kurie, kai kurių nuomone, yra novatoriški vakcinos imunogenai, pagal kuriuos matuojami standartai. Dabar yra daug kitų vakcinų imunogenų, čia apibendrinti mokslinių tyrimų plėtros patobulinimai, iliustruojantys tūkstančių žmonių visame pasaulyje tikslus ir tyrimus. Apskaičiuota, kad bendras imunitetas nuo raupų yra maždaug 50 metų, daugiausia dėl šios srities pionierių, įskaitant Ehrlichą, Medawarą ir Edelmaną bei daugelį kitų, kurių tyrimai dėl sifilio, aktyviai įgijo toleranciją ir antikūnų molekulių struktūra padėjo Kohlerio pamatus. ir Milsteino atradimas, kaip gaminti monokloninius antikūnus.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

6. Išvados

Atlikę išsamius tyrimus, kiekybiškai įvertinome ir apibūdinome dabartinių specifinių receptorių ir baltymų, susijusių su klinikinėmis laboratorijomis ir medicininiais tyrimais, pobūdį, dokumentuodami tiek įgimtas, tiek adaptyvias imuninės sistemos ląsteles pagal dabartinius koronaviruso imunologijos duomenis ir kitas patologijas. B ląstelių antikūnų generavimas, po kurio patofiziologijoje atsiranda neutrofilai, išskiria pradinius citokinus ir koreliuoja, kurie priklauso nuo monocitų, makrofagų ir dendritinių ląstelių linijų antigenus pateikiančių ląstelių. Tačiau kiekvienas iš jų yra susijęs su apibrėžtomis T ląstelių linijomis. Akivaizdžiai padidėja ne tik S baltymo imunogeno atsakas, bet ir N bei M baltymai. Šiame straipsnyje mes apsvarstėme ląstelių žymenis pagal dabartinę imunologinę literatūrą ir šios srities ekspertų nurodymus. Daugelis vyresniųjų mokslininkų 2020 m. balandžio–rugsėjo mėn. šiuo klausimu rašė laiškus (žr. Papildomą medžiagą), kuriuose įrodyta, kad bendras infekcijos antikūnų pozityvumas 23 % (NY), 18 % (Londonas) ir 11 % (Madridas) priklauso nuo kitų 10 ar daugiau T ląstelių potipių, atliekančių visas imuninės sistemos reguliavimo funkcijas, kurios, be abejonės, yra svarbesnės esant visoms patologijoms [427–445].