Naujos senėjimo tyrimų kryptys

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

Santrauka:Senėjimo biologija yra aktyvi ir sparčiai besiplečianti biomedicininių tyrimų sritis. Bėgant metams šios srities darbo dėmesys pamažu krypo nuo senėjimo padarinių ir simptomų tyrimo prie senėjimo proceso mechanizmų paieškos. Šio darbo pažanga paskatino papildomą poslinkį nuo senėjimo „mechanizmo“ paieškos ir atitinkamų „senėjimo teorijų“ formulavimo prie supratimo, kad senėjimas yra daugelio fiziologinių pokyčių ir jų sudėtingos sąveikos rezultatas. Taip pat buvo įrodyta, kad senėjimo mechanizmai apima nuo maistinių medžiagų priklausomus signalizacijos kelius, kurie evoliucijos metu buvo nepaprastai išsaugoti. Kitas svarbus pokytis šioje srityje yra didesnis dėmesys ieškant farmakologinių ir aplinkosaugos priemonių, kurios gali pratęsti sveikatos trukmę arba paveikti kitus senėjimo aspektus. Pažanga suprantant pagrindinį senėjimo, kaip lėtinių ligų rizikos veiksnio, vaidmenį suteikia impulsą šiems tyrimams. Naujausios pandemijos duomenys suteikė papildomų įrodymų apie amžiaus įtaką atsparumui. Darbo pažangai šioje srityje taip pat turėjo įtakos didelė analitinė ir technologinė pažanga, įskaitant labai patobulintus genų ekspresijos, baltymų, lipidų ir metabolitų profilių tyrimo metodus, didesnį gebėjimą gaminti įvairias genetines modifikacijas ir naujus metodus vertinant biologinis amžius. Senėjimo biologijos tyrimų pažanga suteikia priežasčių optimistiškai vertinti galimybę, kad netolimoje ateityje bus sukurtos saugios ir plačiai taikomos anti-senėjimo intervencijos, turinčios reikšmingos naudos tiek asmens, tiek visuomenės sveikatai.

RaktažodžiaiSenėjimas·Geroscience·Sveikatos trukmė·Gyvenimo trukmė·Intervencijos

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

Įvadas

Senėjimo biologija yra sparčiai besiplečianti ir besivystanti tyrimų sritis, ir mes manėme, kad skaitytojams gali būti įdomi trumpa naujų įvykių apžvalga, naujos koncepcijos, naujos dėmesio sritys ir nauji metodologiniai metodai šioje tyrimo srityje. Toliau pateikiamas šiek tiek asmeninis požiūris į šiuos pokyčius per pastaruosius 25 metus. Prieš 25 metus Holly Brown-Borg pranešė apie nepaprastą pelių mutantų, su kuriomis dirbome, ilgaamžiškumo pailgėjimą [1], o tyrimų kryptis mūsų laboratorijoje pradėjo keistis nuo reprodukcinės endokrinologijos prie senėjimo biologijos. Skaitytojams, kurie domisi ankstesniais šios srities pokyčiais ir kitokiu naujausių įvykių požiūriu, rekomenduojame puikų naujausią Arlano Richardsono straipsnį [2].

Senėjimo genetika: ilgaamžiškumo genai, genų polimorfizmai ir genų ekspresijos profiliai

Novatoriški Johnsono, Jazwinskio, Kenjono, Guarente'o, Ruvkuno, Partridge'o, Tataro ir kitų tyrėjų tyrimai devintajame ir devintajame dešimtmečiuose pateikė įrodymų, kad atskirų genų mutacijos gali žymiai, dažnai gana įspūdingai, pailginti įvairių organizmų, įskaitant kepėjų, ilgaamžiškumą. mielės (Saccharomyces cerevisiae), mikroskopinės apvaliosios kirmėlės (Caenorhabditis elegans) ir vaisinė musė (Drosophila melanogaster). Šios mutacijos netrukus buvo pavadintos „ilgaamžiškumo genais“ arba „ilgaamžiškumo užtikrinimo genais“, o jų atradimas sulaukė didelio dėmesio senėjimo biologijos srityje, taip pat ir už jos ribų, įskaitant populiariąją žiniasklaidą. Netrukus po mielių ir bestuburių gyvūnų ilgaamžiškumo genų tyrimų buvo paskelbti pranešimai, kad vieno geno mutacijos taip pat gali pailginti pelių (Mus musculus) [1,3], organizmų, taksonomiškai ir biologiškai daug artimesnių žmonėms, ilgaamžiškumą. Šie atradimai su eksperimentiniais gyvūnais paskatino vėl domėtis žmogaus senėjimo genetinės kontrolės tyrimais ir ilgaamžiškumo genų paieška asmenims, kurie išgyveno iki išskirtinės senatvės (pavyzdžiui, šimtamečiai) arba kilę iš ilgaamžių šeimų [{{ 6}}].

Įspūdingiausi senėjimo genetikos tyrimų rezultatai 90-aisiais ir vėlesniais metais buvo specifinių ląstelių procesų (signalizacijos takų) nustatymas ir atitinkami epistatiniai ryšiai tarp ilgaamžiškumo genų, dalyvaujančių kontroliuojant ilgaamžiškumą. ir supratimas, kad šie keliai evoliucijos eigoje buvo nepaprastai išsaugoti [9-13]. Didelės insulino / insulino tipo augimo faktorių signalizacijos (IIS) kelio ir rapamicino (mTOR) kelio mechaninio taikinio homologijos[14,15] ir jų poveikio mielių, kirminų, vabzdžių ir vabzdžių senėjimui mastas. žinduoliai yra ypač ryškūs, kai žiūrima į didžiulius šių rūšių kūno plano, gyvenimo istorijos ir fiziologinio funkcionavimo skirtumus.

Cistanche gali kovoti su senėjimu

Ilgaamžiai mutantai buvo labai naudingi tiriant senėjimo mechanizmus, nes jų sudėtingi fenotipai ir ilgaamžiškumas gali būti siejami su atskirų genų funkcijomis, o gyvūnus, linkusius į lėtesnį ir (arba) uždelstą senėjimą, galima lengvai atpažinti, kai jie yra jauni. , taip išvengiant komplikacijų dėl senėjimo padarinių ir trumpesnio normalios kontrolės išgyvenimo. Kol šie tyrimai tęsiasi, dėmesys senėjimo genetikai palaipsniui perkeliamas nuo naujų ilgaamžiškumo genų ir vieno nukleotido polimorfizmų (SNP), susijusių su ilgaamžiškumu, įvairių lėtinių ligų rizika ar kitais su amžiumi susijusiais fenotipais, paieškų. charakterizuojantys genų ekspresijos pokyčius ir atitinkamus įvairių audinių ir organų sistemų funkcijos pokyčius. Kalbant apie metodiką, tai reiškia perėjimą nuo viso genomo asociacijos tyrimų (GWAS) prie įvairių mikro matricų platformų, skirtų pastovios būsenos pasiuntinių RNR lygių analizei ir RNR sekos nustatymui (RNAseq), o dabar vis dažniau prie vienos ląstelės RNR sekos nustatymo. (RNR-seq). Taip pat didėja susidomėjimas chromatino modifikacijomis (pirmiausia acetilinimas ir metilinimas), kurios gali būti susijusios su epigenetine genų ekspresijos kontrole.

Sveikatos trukmė vs gyvenimo trukmė

Vidutinio, medianos ir ypač maksimalaus gyvenimo trukmės pokyčiai yra svarbūs ir daugeliu atvejų neginčijami įrodymai apie genetinių veiksnių, aplinkos ar farmakologinių intervencijų poveikį senėjimo procesui. Realių ar įsivaizduojamų galimybių pratęsti gyvenimo trukmę buvo ieškoma tūkstantmečius ir jos tebežadina mūsų vaizduotę. Tačiau mąstymas apie senėjimą, mirtingumą ir ilgaamžiškumą leidžia suprasti, kad tiek visuomenės sveikatos, tiek individualių vilčių ir siekių požiūriu ilgaamžiškumas per se nėra pagrindinis parametras ar svarbiausias tikslas. Vietoj to, didėja susidomėjimas „sveiku senėjimu“ arba „sėkmingu senėjimu“, nes šie terminai reiškia sveikatos pratęsimą, gyvenimo be ligų ir negalių laikotarpį.mikronizuota išgryninta flavonoidų frakcija 1000 mgTai iškelia klausimą, ar kuri nors iš intervencijų, prailginančių ilgaamžiškumą (pvz., kalorijų apribojimas, somatotropinių signalų slopinimas arba gydymas rapamicinu), taip pat gali padidinti absoliučią ar santykinę sveikatos trukmę. Šis klausimas atrodo labai paprastas, bet atsakyti į jį nėra lengva. Daug darbo buvo nuveikta ir tebėra nukreipta kuriant patikimas ir praktiškas žmonių ir eksperimentinių gyvūnų sveikatos ir silpnumo vertinimo priemones [16-21].

Šio klausimo svarbą beveik neįmanoma pervertinti. Tai bene geriausiai iliustruoja įspūdingai pailgėjusios žmonių gyvenimo trukmės dėl skiepų ir kitų visuomenės sveikatos priemonių bei medicinos pažangos ryšys su padidėjusiu Alzheimerio liga ir kitomis demencijos formomis sergančių žmonių skaičiumi. Kita vertus, žmonės, pasiekę išskirtinį ilgaamžiškumą, dažniausiai patyrė trumpesnį, o ne ilgesnį didelių sveikatos problemų ir priklausomybės laikotarpį[22-27].prarasta imperija cistancheBe to, daugėja įrodymų, kad senėjimą stabdančios intervencijos gali prailginti eksperimentinių gyvūnų sveikatos trukmę [3,28-31]. Šios išvados suteikia realią viltį, kad mitybos, farmakologinės ar aplinkosaugos intervencijos gali „ištverti išgyvenimo kreivę“, kurios prailgina sveiką gyvenimą ir sumažina silpnumo, sergamumo, negalios ir priklausomybės laikotarpį[32]. Eksperimentinių gyvūnų tyrimų išvadų perkėlimas į žmones;

Anti-senėjimo intervencijos kaip prevencinė medicina

Įvairių mitybos ribojimo režimų, apie kuriuos pranešta prieš dešimtmečius, poveikis aiškiai parodė, kad sumažinus suvartojamų kalorijų kiekį arba ribojant baltymų ar nepakeičiamų aminorūgščių suvartojimą, galima pailginti ilgaamžiškumą ir atitolinti su amžiumi susijusių ligų atsiradimą bei dažnumą daugelyje organizmų. Keista, bet iki šiol didžiulis anti-senėjimo intervencijų, kaip bona fide prevencinės medicinos, potencialas sulaukė mažai medicinos ar visuomenės sveikatos sektoriaus dėmesio. Palyginti neseniai išaugus susidomėjimui šia tema, buvo suformuluota „geroscience“ koncepcija [33], kuri parodo, kad biologinis senėjimo procesas yra keičiamas lėtinių ligų rizikos veiksnys. Chronologinis amžius yra gerai dokumentuotas ir yra pagrindinis širdies ir kraujagyslių ligų, Alzheimerio ligos ir kitų demencijos, artrito, diabeto ir vėžio rizikos veiksnys. Neproporcingas Covid-19 pandemijos poveikis pagyvenusiems žmonėms sutelkė dėmesį į senėjimo vaidmenį jautrumui užsikrėsti infekcijoms ir gebėjimui pasveikti po ligos.

Atnaujintas senėjimo ir ligų santykių suvokimas skatina ieškoti intervencijų, kurias būtų galima rekomenduoti sveikiems asmenims, siekiant pratęsti savo sveikatos trukmę. Šiuo atžvilgiu akivaizdžiai domina vaistai, kurie jau yra gerai apibūdinti ir patvirtinti žmonėms vartoti, ir be recepto parduodami junginiai. Metforminas yra vaistas, plačiai naudojamas diabetui gydyti ir pasižymi dideliu saugumo bei veiksmingumo įrašu. Jau buvo pranešta, kad jis suteikia gydomiems pacientams didelę apsaugą nuo vėžio, ŠKL ir demencijos [34-36], o kai kuriuose (nors ir ne visuose) tyrimuose buvo įrodyta, kad jis prailgina pelių ilgaamžiškumą[{{1] }}]. Barzilai ir jo kolegos pradėjo ieškoti galimos metformino naudos sveikatai diabetu nesergantiems asmenims, o tęsiamas tyrimas, pavadintas „TAME“ (taikymas senėjimui naudojant metforminą) [43].

Rapamicinas slopina RNR transliaciją ir baltymų sintezę bei skatina autofagiją slopindamas mTOR Complex I aktyvumą ir yra kliniškai naudojamas siekiant išvengti persodintų organų atmetimo [44]. Jis prailgina pelių ir paprastesnių organizmų ([45-51]) ilgaamžiškumą ir buvo pranešta, kad apsaugo nuo vėžio [52]. Be to, buvo pranešta, kad glaudžiai susijęs junginys pagerina vidutinio amžiaus žmonių atsaką į gripo vakciną [ 53] Rapamicino įtaka senėjimui, ypatingą dėmesį skiriant sveikatos trukmei, buvo tiriama atliekant tyrimus su naminiais šunimis [54] ir nežmoginiais primatais [55].

Kita palyginti nauja biogerontologinių tyrimų sritis yra susijusi su senstančių ląstelių vaidmeniu. Ilgą laiką buvo manoma, kad ląstelių senėjimas yra natūrali apsauga nuo vėžio, pašalinant ląsteles iš besidalijančios (mitozinės) populiacijos [56]. Tačiau vėliau buvo suprasta, kad senstančių ląstelių kaupimasis paradoksaliai sukelia audinių aplinkos degradaciją, įskaitant padidėjusią vėžio išsivystymo riziką [57]. Kirkland, van Deursen, Campisi, Niedernhofer, Robbins ir kitų atlikti tyrimai parodė, kad vaistai, galintys sumažinti senstančių ląstelių kaupimąsi, gali pailginti ilgaamžiškumą, palengvinti daugelį senėjimo padarinių ir užkirsti kelią su amžiumi susijusių pelių ligoms [{{3} }]. Šiuo metu vyksta daugybė klinikinių tyrimų apie šių vaistų (vadinamų „analitikais“) poveikį įvairioms žmonių grupėms, o iki šiol gauti rezultatai teikia vilčių [63-65].

Nauji metodai, naujos sąvokos ir naujas žodynas

Sparti pažanga molekulinės ir ląstelių biologijos srityse tęsiasi vis spartesniu tempu ir sukuria naujas galimybes senėjimo tyrimams. Dėl to atsirandantys dėmesio pokyčiai apima didėjantį susidomėjimą RNR-Seq ir siRNA-seq (kaip minėta anksčiau šiame straipsnyje), taip pat genų ekspresijos pokyčių pasekmių tyrimus, įskaitant baltymų, metabolitų, lipidų ir uždegimo žymenų analizę. proteomika, meta juostos komiksai, lipidomika ir kt.).

Kitas svarbus pastarojo meto įvykis buvo demonstravimas, kad įvairūs DNR metilinimo rodikliai labai tiksliai (dažnai stulbinančiai) koreliuoja su chronologiniu amžiumi, tokiu būdu sukuriant „senėjimo laikrodį“. Atrodo, kad su amžiumi susijusios DNR ir histonų modifikacijos gali užtikrinti ilgą ieškojo senėjimo biologinių žymenų.oteflavonoidasSvarbu tai, kad vis daugėja įrodymų, kad pagal šiuos laikrodžius vertinamą amžių įtakoja veiksniai, kurie, kaip žinoma arba įtariami, turi įtakos senėjimo greičiui, pvz., stresas, ligos, senėjimą stabdančios intervencijos ir gyvenimą prailginančios mutacijos [66-70]. Tai rodo, kad senstantys laikrodžiai gali prasmingai įvertinti biologinį amžių. Tai greičiausiai bus labai naudinga tikrinant galimas senėjimo priemones ir prognozuojant lėtinių ligų ir mirties riziką.

Be įspūdingos metodinės pažangos tiriant senėjimo biologiją, taip pat yra svarbių duomenų aiškinimo ir besikaupiančios informacijos konceptualių pasekmių pokyčių. Taigi vis labiau pripažįstama, kad senėjimas negali būti paaiškintas viena apibrėžta priežastimi (kaip siūlo įvairios „senėjimo teorijos“, kurios buvo pasiūlytos per daugelį metų), nes tai atspindi sudėtingą sąveikų tinklą tarp įvairių mechanizmų, veikiančių daugiau ar daugiau. mažiau kartu. Populiarus šios konceptualios pažangos atvaizdas yra grafinis senėjimo požymių arba ramsčių ir jų sąsajų rinkinio vaizdas [71,72]. Nors neseniai buvo suabejota griežta priklausomybė nuo šio senėjimo mechanizmo (-ų) modelio [73], jis tikrai labai naudingai pabrėžia pagrindinių fiziologinių sąveikų sudėtingumą ir sunkumus, susijusius su konkrečių jo elementų atskleidimu.

Kitas rečiau aptarė senėjimo mechanizmų nustatymo sunkumus, susirūpinimą dėl mechanizmų atskyrimo nuo senėjimo padarinių. Tai dar labiau apsunkina daugybė su amžiumi susijusių pakitimų, atspindinčių senėjimo poveikį (pvz., laipsnišką insulino jautrumo mažėjimą arba rudojo riebalinio audinio termogeninį aktyvumą), kurie, atrodo, taip pat yra priežastiniu ryšiu susiję su senėjimo procesu [74-77].

Nauji mechanizmai ir naujų intervencijų perspektyvos

Nauji, dažnai neįtariami mechanizmai, reguliavimo kilpos ir skirtingų audinių tarpusavio pokalbių priemonės, galinčios turėti įtakos ilgaamžiškumui, yra identifikuojamos stebėtinai dažnai. Anksčiau šiame straipsnyje buvo paminėtas palyginti neseniai pastebėtas ląstelių senėjimo vaidmuo organizmo senėjimui, po kurio buvo nustatyti junginiai, kurie ardo senstančias ląsteles.

Nepaprastas pelių ilgaamžiškumo pailgėjimas, kai eksperimentiškai sukeltas kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) padidėjimas sukėlė akivaizdų kraujagyslių atjaunėjimą, buvo aprašytas anksčiau šiais metais [78]. Šios įdomios išvados rodo, kad egzistuoja dar vienas potencialiai „vaistų sukeltas“ mechanizmas, susijęs su senėjimo kontrole.

Įvairių klasių nekoduojančios RNR [79-84], NLRP3 uždegimo [85-89] ir vandenilio sulfido gamybos kepenyse [90-92] tyrimai pateikia kitų gana naujausių paieškų pokyčių pavyzdžių. senėjimo mechanizmams ir anti-senėjimo intervencijoms. Vis daugiau dėmesio skiriama eksperimentinių gyvūnų genetinės kilmės svarbai generuojant duomenis, kuriuos galima panaudoti žmonėms, ir lyčių skirtumams reaguojant į senėjimą stabdančius veiksmus

Inbred (tai yra genetiškai beveik identiški) eksperimentinių gyvūnų naudojimo biomedicininiuose tyrimuose pranašumai apima daugybę informacijos iš ankstesnių tyrimų, daugybę komercinių šaltinių, genetiškai modifikuotų gyvūnų, turinčių tą patį genetinį pagrindą, prieinamumą ir šiek tiek abejotiną sumažėjusio kintamumo lūkesčius.SistancheTai kartu su suprantama tendencija naudoti tos pačios rūšies gyvūnus, kurie buvo naudojami paskelbtuose tyrimuose, paskatino C57BL6 pelių populiarumą senėjimo tyrimuose. Tačiau didesnis dėmesys gyvūnų tyrimų duomenų „perkeliamumo“ svarbai pritaikymui žmonėms paskatino susidomėjimą naudoti gyvūnus, kurių genetinė architektūra panaši į normalias žmonių populiacijas, o ne įgimtus ir labai kintamus. Kad patenkintų šį poreikį, Milleris pasiūlė naudoti gyvūnus, gautus sukryžminus keturias santykinai genetiškai nesusijusias inbred padermes – UMHET3 peles. Pažymėtina, kad UMHET3 pelės šiuo metu naudojamos Nacionalinio senėjimo instituto intervencijų testavimo programoje (ITP). Šioje programoje tiriami junginiai, kurie, kaip įtariama, turi senėjimą stabdantį poveikį, tiriant pelių ilgaamžiškumą trijose skirtingose ​​vietose (Mičigano, Teksaso ir Masačusetso valstijose), ir pateikiami teigiami ir neigiami rezultatai recenzuotoje literatūroje [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Įdomu tai, kad ITP rezultatai suteikė naujų įrodymų apie vietinių aplinkos veiksnių poveikį ilgaamžiškumo tyrimų rezultatams. UMHET3 pelių ilgaamžiškumas trijose tyrimų vietose nėra identiškas, nepaisant ypatingų pastangų kontroliuoti mitybos vienodumą, laikymo sąlygas, aplinkos temperatūrą ir kt. [94]. Kitas genetiškai nevienalyčių (Diversity Outbred; DO) pelių tipas, skirtas senėjimo tyrimams, buvo sukurtas Džeksono laboratorijoje Meine (//www.jax.org/strain/009376). Įvairovė Outbred pelės buvo sukurtos atsitiktinai sukryžminus 160 Collaborative Cross rekombinantinių inbredų pelių linijų, o kolonija palaikoma tęsiant atsitiktinius poravimus, vengiant brolių ir seserų kryžminimo. Ši kolonijų priežiūros strategija išlaiko didžiausią įmanomą kiekvienos DO pelės genetinę įvairovę.puritanai vitaminas cDO tėvų linijos, Collaborative Cross padermės, buvo sukurtos sukryžminus aštuonias inbredines pelių padermes, o po to buvo inbriduojama, kad būtų sukurtos naujos ir unikalios rekombinantinės pradinės inbredinės linijos [95]. Dėl susirūpinimo, kad moterų reprodukciniai ciklai gali būti papildomas individualaus kintamumo šaltinis, daugumoje senesnių šioje srityje paskelbtų tyrimų buvo naudojami tik vyrai. Remiantis Nacionalinių sveikatos institutų gairėmis ir daugelio biomedicinos žurnalų politika, naujesniuose darbuose dažnai naudojamos abi lytys. Tai leido įrodyti, kad vyrų ir moterų rezultatai retai būna identiški ir dažnai stulbinančiai skirtingi. Pavyzdžiui, ITP tyrimais nustatyta keletas intervencijų, kurios pailgina gyvenimo trukmę tik vienai lyčiai (17aEstradiolis ir Nordihidroguareto rūgštis) arba turi daug didesnį poveikį moterims (rapamicinas) arba vyrams (aspirinas, akarbozė ir Protandim⑧)[96-98 ].

Išvados

Senėjimo biologijos tyrimų dėmesys palaipsniui perėjo nuo daugialypių senėjimo padarinių aprašymo prie genetinių ir ląstelinių senėjimo mechanizmų paieškos. Dėl to buvo nustatytos kelios mutacijos ir delecijos, turinčios įtakos senėjimui, vieno nukleotido polimorfizmai, kurie seka ilgaamžiškumą, ir keli ląstelių signalizacijos keliai, kurių vaidmuo senstant evoliuciškai labai nutolusiuose organizmuose yra nepaprastai konservuotas.

Didžioji dalis vykdomo darbo yra nukreipta į intervencijų, kurios galėtų turėti teigiamą poveikį žmogaus senėjimui, paieška, ypač daug dėmesio skiriant sveikatos pratęsimui. Yra daug vilčių, kad mitybos, gyvenimo būdo ir farmakologinės senėjimą stabdančios intervencijos taps pagrindiniais prevencinės medicinos metodais, galinčiais turėti didžiulį poveikį asmens gerovei ir visuomenės sveikatai.

Šis straipsnis yra ištrauktas iš kamieninių ląstelių apžvalgų ir ataskaitų (2022)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9