Neutralaus CB1 receptorių antagonistų AM6545 ir AM4113 apsauginis poveikis metaboliniam sindromui

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

II DALIS: Trukdymas TGFβ1 sukeltam uždegimui ir fibrozei yra CB1 receptorių neutralių antagonistų AM6545 ir AM4113 reno-apsauginis poveikis žiurkių metabolinio sindromo modelyje

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy ir kt.

Abstraktus

Kanabinoidų receptorių vaidmuo nefropatijoje sulaukia daug dėmesio. Šiame tyrime buvo tiriamas dviejų neutralių CB1 receptorių antagonistų poveikis,AM6545irAM4113, apie nefropatiją, susijusią suMetaboliniosindromas(Mets). Mets(Metaboliniosindromas) buvo sukelti žiurkėms 12 savaičių maitinant daug fruktozės turinčią druską.AM6545, periferinis tylusis antagonistas irAM4113, centrinis neutralus antagonistas buvo suleistas per pastarąsias 4 savaites. Tyrimo pabaigoje biocheminei analizei buvo surinkti kraujo ir šlapimo mėginiai, o inkstai buvo išpjauti histopatologiniam tyrimui ir augimo faktoriaus-beta 1 (TGFβ1) matavimui. Mets(Metabolinis sindromas) buvo susiję su pablogėjusia inkstų funkcija, kaip rodo padidėjęs proteinurijos ir albumino išsiskyrimo dažnis. Abu junginiai vienodai slopino padidėjusį proteinurijos ir albumino išsiskyrimo greitį, tačiau neturėjo įtakos kreatinino klirensui ir kraujospūdžiui. Be toAM6545irAM4113palengvino pastebėtą patinimą ir uždegiminių ląstelių infiltraciją skirtingose inkstų struktūrose. Be toAM6545irAM4113palengvino pastebėtus histopatologinius Met žiurkių inkstų struktūros pokyčius. Mets(Metaboliniosindromas) buvo susijęs su šlapimo rūgšties padidėjimu dešimt kartų, nors abu junginiai blokavo šį padidėjimą. Be toAM6545irAM4113visiškai užkirto kelią kolageno nusėdimui ir padidėjusiai TGF1 ekspresijai, matomai MetS(Metaboliniosindromas) gyvūnų. Apibendrinant,AM6545irAM4113, turi apsauginį poveikį, trukdydamas TGFβ1 sukeltam inkstų uždegimui ir fibrozei periferinį poveikį.

Raktažodžiai:Metaboliniosindromas; kanabinoidai;AM6545;AM4113; inkstai; Žiurkių

cistanche nauda: inkstų ligų gydymas

SPAUSKITE ČIA, KAD PAMATYTUMĖTE I DALĮ.

3. Diskusija

Nefropatijos vystymasis yra rimta MetS komplikacija(Metaboliniosindromas), kuris šiuo metu didėja visame pasaulyje.AM6545irAM4113yra neutralūs CB1 receptoriaus antagonistai, kurie, kaip įrodyta, yra hiperaktyvūs MetS(Metaboliniosindromas) [27]. Šiame tyrime mes ištyrėme šių vaistų poveikį MetS(Metaboliniosindromas)-sukelta nefropatija. Padidėjusi rizika susirgti inkstų liga MetS(Metaboliniosindromas) buvo gerai dokumentuotas [6-8]. Neseniai įrodėme, kad aštuonių savaičių didelio fruktozės ir didelio druskos kiekio pakrovimo Wistar žiurkėse pakako, kad sukeltų MetS būklę(Metaboliniosindromas), pasireiškiantis nutukimu, hiperinsulinemija, hiperurikemija ir dislipidemija [28]. Be to, mes įrodėme, kad išankstinis šių gyvūnų apdorojimasAM6545arbaAM4113sukėlė išsivysčiusiųjų palengvinimąMetaboliniosindromas. Tai parodė atsparumo insulinui slopinimas, sumažėjęs kūno svoris, anti-dislipideminis, anti-hiperurikeminis ir priešuždegiminis poveikis. Mes įrodėme, kad plotas po geriamojo gliukozės tolerancijos testo kreive po gliukozės peroralinio iššūkio buvo didesnisMetaboliniosindromasgrupė, palyginti su kontroliniais mėginiais. Poveikis gliukozės kiekiui kraujyje sumažėjo po to, kai:AM6545arbaAM4113administravimas [28]. Be to, mūsų grupės narių tyrimai parodė, kad abuAM6545irAM4113sumažinti graužikų suvartojamo maisto kiekį, todėl tai gali būti naudinga gydant nutukimą [22,29].

Daug fruktozės turintis daug druskos turintis MetS modelis(Metaboliniosindromas) nustatyta, kad tai sukelia inkstų morfologinius pokyčius ir žymų inkstų pažeidimo žymenų padidėjimą [10]. Dabartiniame tyrime nustatėme, kad MetS(Metaboliniosindromas) žiurkėms buvo padidėjęs endokanabinoidų tonusas, kaip rodo padidėjęs anandamido ir 2-AG kiekis inkstuose. Todėl mes iškėlėme hipotezę, kad cb1 antagonistų naudojimasAM6545irAM4113gali palengvinti sustiprėjusį tonusą ir pagerinti inkstų funkcinius parametrus. NorsMetaboliniosindromasžiurkėms kraujospūdis buvo žymiai didesnis, palyginti su kontrolinėmis žiurkėmis, nė vieno iš jų nebuvoAM6545neiAM4113neturėjo jokios papildomos įtakos kraujospūdžiui dabartiniame modelyje. Tai atitinka neseniai mūsų grupės narių paskelbtą tyrimą, kuriame teigiama, kadAM6545nesukėlė jokio kraujospūdžio pokyčio, kai buvo skiriamas streptozotocino sukeltoms diabetu sergančioms pelėms [30]. Kai kurie tyrimai parodė, kad CB1 receptorių blokavimas sistemiškai pagerino kraujospūdį hipertenzinėms, insulinui atsparioms ir nutukusioms žiurkėms [31,32]. TačiauAM6545irAM4113dėl kraujospūdžio ir širdies ir kraujagyslių sistemos yra sritis, kurią reikia toliau tirti. Mūsų tyrimo ir Barutta et al. (2018) išvados rodo, kadAM6545irAM4113gali sukelti jų poveikį inkstams nepriklausomai nuo kraujospūdžio [18].

cistanche tubolosa ekstraktas: pagerinti inkstų funkciją

Šiame tyrime įvertinus inkstų morfologiją paaiškėjo, kad negydytas MetS(Metaboliniosindromas) žiurkėms pasireiškė glomeruliniai, vamzdiniai ir stromaliniai sužalojimai inkstų žievėje. Pagal Alderson et al. (2004)padidėjusius glomerulus, kurie buvo rasti mūsų tyrime, priskyrė struktūrinėms ir funkcinėms adaptacijoms. Tai galiausiai sukelia hiperfiltraciją nefronuose ir dažnai pranešama židinio segmentinėje glomerulosklerozėje [33]. Be to, buvo keletas glomerulų, kurie rodė atrofiją ir padidėjusią kapsulinę erdvę. Tai atitinka kitus tyrimus, kurie šį glomerulą priskyrė susitraukusiam ir skleroziniam [34].

Šiame tyrime taip pat buvo nagrinėjamas poveikis PCT, ypač vamzdinėms ląstelėms. Čia randami fruktozės transporteriai (GLUT-2 ir GLUT-5), taip pat vieta, kurioje išreiškiamas fermentas ketokinazė. Ketokinazė buvo pranešta kaip pagrindinis fruktozės metabolizmo fermentas [35]. Kanalėlių išsiplėtimas ir citoplazminė vakuolacija atitiko ankstesnius duomenis, kurie parodė, kad lėtinė tubulointersticinė nefropatija sukelia cistų susidarymą ir žievės kanalėlių išsiplėtimą [34]. Galbūt ląstelių infiltracija, apie kurią pranešta šiame tyrime, yra mechanizmas, kuriuo inkstai gina save ir greitai pašalina nekrozinius audinius. Be to, dėl perkrovos sutrinka kraujotaka, o tai galiausiai padidina kraujo kapiliarų pralaidumą, sukeldama raudonųjų kraujo kūnelių ekstravazaciją. Be to, yra žinoma, kad fruktozė sukelia žiurkių inkstų audinių uždegimą, taip pat skatina endotelio uždegimą[36].

Dabartiniame tyrime MetS buvo perteklinis kolageno skaidulų buvimas(Metaboliniosindromas) žiurkės. Tai atitinka kitus duomenis, kurie rodo, kad kolageno skaidulų kaupimasis yra pacientams, turintiems baltymų karbamido. Jie taip pat pranešė, kad tai klasikiniu būdu pasireiškia pacientams, sergantiems glomeruloskleroze, ir gali sukelti glomerulų degeneraciją. Be to, buvo pranešta, kad skleroziniuose pažeidimuose buvo rasta labai mažai glomerulų kapiliarų, o kolageno nusėdimas ir mezenganialinės matricos kaupimasis [37]. Anksčiau buvo nustatyta, kad CB1 receptorių aktyvacija veikia inkstų fibrogenezę [38]. Pagal šią sąvoką MetS(Metaboliniosindromas) šiame tyrime žiurkėms pasireiškė inkstų stromos audinių fibrozė, palyginti su kontrolinėmis žiurkėmis (4 pav.). Tai taip pat buvo paaiškinta reikšmingu TGFβ1 koncentracijos padidėjimu (5 pav.). TGFβ1 yra uždegiminis ir profibrogeninis citokinas, kuris dalyvauja patologiniame inkstų fibrozės procese [39,40]. Svarbu tai, kad MetS gydymas(Metaboliniosindromas) žiurkės suAM6545irAM4113reikšmingai sumažėjęs TGFβ1 kiekis inkstuose, o tai rodo, kad CB1 gali būti galimas TGFβ1 signalizacijos tarpininkas pasroviui. Kartu TGFβ1 sumažėjimas yra susijęs su sumažėjusiu uždegiminiu atsaku, kuris panaikina fibrozinį atsaką ir morfologinius inkstų pokyčius, aptartus aukščiau, buvo nustatyta koreliacija tarp AER ir TGFβ1 kiekio inkstuose negydomiems gyvūnams ir gyvūnams, gydomiemsAM6545bet neAM4113. Tai rodo, kadAM4113galėtų elgtis šiek tiek kitaip neiAM6545.

cistanche phelypaes: anti-uždegimas

Kita svarbi išvada yra ta, kad MetS gydymas(Metaboliniosindromas) žiurkės suAM6545irAM4113reikšmingai pagerėjo inkstų funkcija, nes sumažėjo inkstų fibrozė. Tai apėmė reikšmingą šlapimo rūgšties išsiskyrimo su šlapimu sumažėjimą, albumino išsiskyrimo greitį ir baltymų išsiskyrimą su šlapimu. Šie duomenys atitinka ankstesnius tyrimus, rodančius, kad CB1 blokada su rimonabantu reikšmingai pagerino nutukusių fa/fa Zucker žiurkių inkstų funkcinius parametrus [14]. Trumpai tariant, Janiak et al. (2007) parodė, kad ilgalaikis rimonabanto vartojimas žymiai pagerina kreatinino klirensą, lėtina proteinurijos vystymąsi ir sumažina glomerulų ir kanalėlių pažeidimų sunkumą. Šiame tyrime pranešame, kadAM6545irAM4113slopino padidėjusį proteinurijos ir albumino išsiskyrimo greitį, tačiau neturėjo įtakos kreatinino klirensui.

Arba terapinis poveikisAM6545irAM4113antagonistai inkstų funkcijai taip pat gali atsirasti dėl pabraukto MetS(Metaboliniosindromas) sutrikimas. Keletas pranešimų parodė, kad dislipidemija, įskaitant aukštą trigliceridų kiekį ir aukštą cholesterolio kiekį serume, gali prisidėti prie inkstų ligos [41,42]. Mūsų ankstesniame tyrime CB1 blokada su abiem antagonistais žymiai sumažino cholesterolio ir trigliceridų, insulino serume, kūno svorio, šlapimo rūgšties ir kepenų TNFα koncentraciją serume kartu su padidėjusiu adiponektino kiekiu tame pačiame MetS(Metaboliniosindromas) žiurkės modelis [28]. Todėl šis teigiamas poveikis netiesiogiai galėtų būti inkstų funkcijos išsaugojimas. Ateityje būtų įdomu ištirti, ar šie CB1 antagonistai gali būti terapiškai naudingi sergant inkstų liga, nesusijusia su MetS(Metaboliniosindromas).

dykumos cistanche nauda: pagerinti inkstų funkciją

4. Išvados

Apibendrinant galima pasakyti, kad CB1 receptorių neutralūs antagonistai,AM6545irAM4113, slopino padidėjusią proteinuriją ir albumino išsiskyrimo greitį, nepaveikdamas kreatinino klirenso ar kraujospūdžio. Mes parodėme, kad CB1 receptorių blokada su abiem vaistais pakeitė histopatologinius pokyčius, kuriuos sukėlė didelis fruktozės, turinčios daug druskos, maitinimas inkstų audinyje. Be to, abu vaistai žymiai sumažino inkstų uždegimą skatinantį citokiną TGFβ1. Kartu šie rezultatai rodo, kadAM6545irAM4113turi apsauginį poveikį inkstams šiame MetS(Metaboliniosindromas) gyvūnų modelis, suteikiantis vilties dėl jų būsimos galimos terapinės intervencijos į įvairias inkstų ligas.

cistanche milteliai

Nuorodos

1. Rochlani: Y; Pothineni, N. V.; Kovelamudi, S.; Mehta, J. L.Metaboliniosindromas: Patofiziologija, valdymas ir moduliacija natūraliais junginiais. Litų. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef] [PubMed]

2. Grundy, S.M.Metaboliniosindromasnaujinti. Tendencijos Cardiovasc. Med.2016,26,364-373. [CrossRef] [PubMed]. Saklayen, M.G. Pasaulinė epidemijaMetabolinioSindromas. Valiuta. Hipertensyvai. Rep. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghanas, M.; Sreenivasan, S.PatofiziologijaMetaboliniosindromas. Cin. Dermatolis. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourianas, M; Heidari-Beni, M.Fruktozės vartojimo asociacija irMetaboliniosindromasžmonių tyrimuose: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. Mityba 2014, 30, 503-510. [CrossRef]

6.Locatelli,F; Pozzoni,P.;D el Vecchio,L. Inkstų apraiškosMetaboliniosindromas. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, C.V.Genisteino, sojos izoflavono, poveikis viso kūno jautrumui insulinui ir inkstų pažeidimams, kuriuos sukelia daug fruktozės turinti dieta. Ren. Nepavyko.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, V. D.; Gavrilas, S.MetabolinioSindromasir lėtinė inkstų liga. Ligos 2018,6,12. [CrossRef]

9. Prasadas, G.V.Metabolinis sindromas ir lėtinė inkstų liga: dabartinė būklė ir ateities kryptys. Pasaulis J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, K.; Stojanovas, G.S.; Merdzhanova, A.; Radanova, M.Inkstų funkcijos sutrikimo apraiškos fruktozės sukeltojeMetabolinioSindromas. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, K. A.; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, A.S.; Alharthi, M. M.; Abuharba, W.A.; Alzaidi, A.A.PaplitimasMetabolinioSindromasTarp galutinės stadijos inkstų ligos pacientų, kuriems atliekama hemodializė. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694. [CrossRef] [PubMed]

12. Amato, G.; Chanas, N. S.; Maitra, R.A patento atnaujinimas apie kanabinoidų receptorių 1antagonistus (2015-2018). Ekspertas Opin.Ther.Patentai 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, J. F. Janiak, P.; Marini, P.; Ravinet-Trillou, C.; Chabbertas, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorffas,C.; Roque, C.; et al. Rimonabantas sumažina su nutukimu susijusią kepenų steatozę irMetaboliniosindromasnutukusiose Zucker fa/ fa žiurkėse. Hepatologija 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, J. P.; Cadrouvele, C.; Pjeras, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrandas, J. P; Le Fur, G.; et al. Kanabinoidų CB1 receptorių blokada pagerina inkstų funkciją,Metabolinioprofilį ir padidėjusį nutukusių Zucker žiurkių išgyvenamumą. Inkstų int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef] [PubMed]

15. Raselas, J. C.; Kelly, S.E.; Diane, A.; Wang, Y; Mangatas, R.; Novakas, S.; Vynmedis, D. F. Proctor, S.D.Rimonabant sukelti žarnyno lipidų apykaitos pokyčiai ir pagerėjęs inkstų kraujagyslių funkcijos sutrikimas [CR: LA-cp žiurkių prediabetinio modelioMetaboliniosindromas. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, L. A.; Lola, S. J.; Brownstein, M. J.; Youngas, A. C.; Bonneris, TI. Kanabinoidų receptoriaus struktūra ir klonuoto cDNR funkcinė išraiška. Gamta 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Kanabinoidų receptorių signalizacija centriniame maitinimo elgesio reguliavime: mini apžvalga. Priekis. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G.Kanabinoidų signalizacijos vaidmuo ūminėse ir lėtinėse inkstų ligose. Inkstų int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, J. T.; Argueta, D.A.;D iPatrizio, N.V;Kovesdy, C.P.; Vaziri, N. D.; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H.Endokanabinoidų sistema ir inkstai: nuo inkstų fiziologijos iki sužalojimų ir ligų. Kanapių kanabinoidų res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.;I chihara, A.; Tada,Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Komanda, C. J.; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamidas mažina glomerulų filtracijos greitį, vyraujant efferentinių arteriolių vazodilatacijai žiurkėms b. J.Am. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, K. M. Allison, D.B. Kanabinoidų-1 receptorių antagonistas, rimonabantas, skirtas nutukimo ir susijusios rizikos valdymui. Tiražas 2006, 114, 974-984. [CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, N. L.; Vemuri, V. K.; Rūmai, A. P. Limebeer, C.L.; Bedardas, H; Mediena, J. T. Lutzas,B.; Zimmer, A.; Parker, L.A.; Makrivannis, A.; et al. Naujas periferiškai apribotas kanabinoidų receptorių antagonistas,AM6545, sumažina maisto suvartojimą ir kūno svorį, tačiau graužikams nesukelia negalavimų. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, N. L.; Rūmai, A. P. Vemuri, V. K.; Mediena, J. T.; Eller, L. K.; Freni, C.; Reimeris, R. A.; Makriyannis, A.; Sharkey, K.A. Neutralus kanabinoidų CB(1) receptorių antagonistasAM4113reguliuoja kūno svorį per žiurkių farmakopolio energijos suvartojimo pokyčius. Biochemija. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, V. K.; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkaras, S.V.; Pikelis, J.; et al. Periferinė CB1 kanabinoidų receptorių blokada pagerina kardiometabolinę rizika pelių nutukimo modeliuose. I. Klininas. Investig. 2010, 120,2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, A. B.; Pryslawsky, Y.; Trigo, J. M.; Poulinas, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, S.R.; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. CB1 neutralus antagonistasAM4113Išlaiko atvirkštinio agonistinio rimonabanto terapinį veiksmingumą priklausomybei nuo nikotino ir svorio metimui su geresniu psichiatriniu toleravimu. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]