Connexins vaidmuo neurodegeneracinėse ligose (apžvalga)
Apr 25, 2023
Abstraktus
Neurodegeneracinės ligos yra neurologiniai sutrikimai, kuriems būdinga progresuojanti neuronų degeneracija, pavyzdžiui, Parkinsono liga, Alzheimerio liga, amiotrofinė šoninė sklerozė ir Hantingtono liga. Šių ligų sukeltas neuronų pažeidimas gali būti susijęs su nenormaliais glia konneksinų pokyčiais.
Dėl šių pokyčių glia gali prarasti gebėjimą palaikyti ir apsaugoti neuronus ir sukelti nenormalų jonų ir metabolitų, pvz., kalcio jonų, glutamato ir ATP, koncentracijos padidėjimą aplink neuronus. Šie procesai galiausiai sukelia neuronų mirtį. Šioje apžvalgoje buvo ištirta nenormali konneksino ekspresija ir pagrindinis jo vaidmuo neurodegeneracinėse ligose.
1. Įvadas
Neurodegeneracinės ligos gali sukelti su skausmu susijusius sindromus ir būkles, įskaitant raumenų ir kaulų skausmą, lėtinį kūno skausmą (centrinį ar visceralinį), su svyravimais susijusį skausmą, burnos ir veido skausmą bei radikulinį skausmą, ir yra sunki medicininė našta visame pasaulyje. Neurodegeneracinių ligų paplitimas ir dažnis didėja su amžiumi (1–3).
Todėl, siekiant padėti pacientams, sergantiems neurodegeneracine liga, ir palengvinti kančias, reikalingas veiksmingas gydymo planas. Centrinę nervų sistemą sudaro neuronai ir glijos ląstelės. Glialinės ląstelės apima astrocitus, mikroglijas ir oligodendrocitus (4). Glia buvo laikoma palaikomomis ląstelėmis neuronams, o glijos ląsteles gali suaktyvinti patologiniai dirgikliai, tokie kaip neuronų pažeidimas ar kiti centrinės nervų sistemos pažeidimai.
Šių procesų metu išsiskiria jonai ir metabolitai, tokie kaip Ca2 plius ir glutamatas, kurie neigiamai veikia neuronų veiklą (5–7). Konneksinas ekspresuojamas glialinėse ląstelėse ir neuronuose, o skirtingi šio baltymo tipai, įskaitant konneksiną, panneksiną ir inneksiną, egzistuoja pagal nervinių ląstelių fenotipo pobūdį (5, 8, 9).
Connexins gali sudaryti tarpų jungtis. Šie baltymai skiriasi tarp stuburinių ir bestuburių. Stuburiniams gyvūnams tarpo jungties baltymas vadinamas konneksinu, o bestuburių tarpo jungties baltymas vadinamas inneksinu (10). Connexin yra baltymas, sudarytas iš puskanalių ir tarpų jungčių (9). Jis atlieka pagrindinį vaidmenį tiek fiziologinėse, tiek patologinėse žmogaus kūno sąlygose.
Be to, konneksinas atsidaro reaguojant į patologines sąlygas, tokias kaip ląstelių pažeidimas (mechaninė stimuliacija), pH ir jonų koncentracijos pokyčiai ir išemijos indukcija (11, 12). Atsivėrus puskanaliui mažos molekulės išsiskiria iš ląstelės vidaus į tarpląstelinę erdvę, kur jos dalyvauja perduodant priešuždegiminių ir ląstelių mirtį skatinančių narių signalą (13,14). Nervų ląstelių pažeidimas ir mirtis yra patologiniai neurodegeneracinės ligos požymiai. Atsižvelgiant į galimą ryšį tarp konneksino ir neuronų pažeidimo, šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys buvo skiriamas konneksinų vaidmeniui neurodegeneracinėje ligoje.
2. Tarpų sankryžos ir puskanalinio ryšio vaidmenys
In the human genome, >Daugiagenių konneksinų šeimoje yra 20 konneksino narių (15). Konneksinai įvardijami pagal jų molekulinę masę kDa, pvz., Cx43, Cx30, Cx36, Cx45 ir Cx50. Connexin susideda iš keturių spiralinių transmembraninių domenų ir dviejų ekstraląstelinių kilpų (1 pav.), kurios yra labai konservuotos tarp šeimos narių (9). N ir C galai bei viduląstelinė kilpa yra citoplazmoje (16).
Konneksinai oligomerizuojami į konneksonus arba puskanalius (konneksamerus). Puskanaliai susijungia vienas su kitu, kad sudarytų tarpų sujungimo kanalus (17–19). Kad organizmas veiktų tinkamai, reikalingas ląstelių ryšys. Dėl to buvo sukurti keli komunikacijos mechanizmai. Tarpų jungtys yra tiesiausias ir greičiausias ryšio tarp ląstelių kanalas (16,20).
Tarpo jungties kanalų atidarymas ir uždarymas reguliuojamas įvairiais mechanizmais, tokiais kaip konneksino, intracelulinio Ca2 ir pH pokyčiai, taip pat fosforilinimo ir defosforilinimo reakcijos (10). Tarpų jungtys tarpininkauja mažų molekulių ir jonų difuzijai tarp ląstelių ir atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį fiziologiniuose procesuose, tokiuose kaip ląstelių proliferacija ir vystymasis, signalo perdavimas tarp nervinių ląstelių ir hormonų sekrecija (9, 21).
Tarpų jungtys palengvina elektrinį ir metabolinį ryšį tarp gretimų ląstelių ir prisideda prie ryšio tarp gretimų ląstelių (21). Elektrinė jungtis yra labai svarbi sužadinimo audinyje, ypač širdyje. Srovės perdavimas tarp elementų vyksta tarpo jungties kanalais (22). Tarpų sandūroms nereikia atpažinti receptorių ir jos gali perduoti signalus greičiau nei cheminės sinapsės. Tai leidžia vienu metu aktyvuoti kelis neuronus, todėl tarpų jungčių yra daug ir jie gali suaktyvinti mechanizmus, kuriems reikia greito atsako, pavyzdžiui, pabėgimo mechanizmus (20, 23).
Priešingai nei tarpų jungtys, informacija apie puskanalių struktūrą ir funkcijas yra gana ribota. Plazminės membranos puskanalis paprastai yra uždarytas ir gali būti atidarytas esant patologinėms sąlygoms, tokioms kaip mažas ekstraląstelinis Ca2 plius, membranos depoliarizacija, mechaninis membranos įtempimas ir metabolinis slopinimas (24–26). Be to, ankstesni tyrimai parodė, kad tarpląstelinis ATP išsiskiria per puskanalius (27–29).
Intraląstelinio ATP išsiskyrimas yra susijęs su daugybe fiziologinių procesų, kurie apima pagrindinį energijos šaltinį, sinapsinio perdavimo moduliavimą, potransliacines modifikacijas ir kofaktorių metabolizmą (30, 31). Sergant tam tikromis neurodegeneracinėmis ligomis, neuronų mirtis ir pažeidimai gali būti tiesiogiai susiję su konneksino atsivėrimu puskanaliuose. Pavyzdžiui, sergant Parkinsono liga (PD), -sinukleinas skatina konneksino puskanalių atidarymą (32).
Dėl didelio puskanalio aktyvumo neuronai yra jautresni žalai, kurią sukelia reaktyviosios deguonies susidarymas (33). Žalingas puskanalio aktyvacijos poveikis yra susijęs su ilgalaikiu Ca2 plius antplūdžiu, dėl kurio suaktyvėja nuo Ca2 plius priklausoma hidrolazė ir sumažėja ATP (34).
3. Konneksinų vaidmuo PD
PD yra dažna neurologinė degeneracinė liga, kurią pirmą kartą išsamiai aprašė britų gydytojas Jamesas Parkinsonas 1817 m. (35). 2001–2014 m. bendras PD dažnis moterims, vyresnėms nei 40 metų, buvo 37,55 iš 100, 000 asmenų per metus ir 61,21 vyrų, vyresnių nei 40 metų amžiaus. , Europoje, Šiaurės Amerikoje, Australijoje ir Pietų Amerikoje (36).
PD pažeidimai pirmiausia yra juodojoje substantijoje ir išsivysto dėl dopaminerginių neuronų degeneracijos (37, 38). Dopaminas veikia striatum ir tiesiogiai subtalaminį branduolį, globus pallidus ir žievę. PD yra susijęs su dopamino įvedimo šiose srityse praradimu, o tai gali sukelti nenormalų šių branduolių uždegimą (39).
Dopaminas skirtingai reguliuoja tiesioginio ir netiesioginio kelio spygliuočių projekcijos neuronų jaudrumą. Dopamino 1 (D1) receptoriaus aktyvinimas tiesioginiame kelyje skatina sužadinimo sinapsių stiprėjimą, o D2 receptoriaus aktyvinimas netiesioginiame kelyje skatina sužadinimo sinapsių slopinimą (40).
Todėl juodosios medžiagos dopaminerginių neuronų degeneracija sukelia pernelyg didelį vidinio globus pallidus ir substantia nigra reticulata sužadinimą, kuris vėliau slopina talamo aktyvumą ir sumažina talamo sužadinimo projekciją į smegenų žievę, dėl to atsiranda PD (41, 42). ). – atrodo, kad klaidingas sinukleino susilankstymas ir agregacija yra glaudžiai susiję su dauguma PD atvejų (43); -sinukleinas gali sukelti astrocitų reaktyvumą ir padidinti astrocitų sinapsinį pajėgumą (44).
Tarpų jungtys tarpininkauja neuronų aktyvumo sinchronizavimui keliuose smegenų regionuose, įskaitant migdolinį kūną, hipokampą ir smegenis (45, 46). Tarp astrocitų yra gausios tarpo jungtys, kurios laikomos pagalbinėmis ląstelėmis neuronams ir gali reguliuoti neuronų aktyvumą, taip pat sinapsinį perdavimą ir plastiškumą.
Šiems biologiniams procesams buvo skiriamas didelis dėmesys smegenų fiziologijos tyrimuose (47). Neuronų-astrocitinio signalo disfunkcija yra susijusi su įvairių neurologinių ir neurodegeneracinių ligų, įskaitant neuropatinį skausmą ir PD, išsivystymu (48–50). Tarpų jungčių tarp astrocitų ir neuronų pakeitimas arba atjungimas sukelia pernelyg didelį kalio jonų arba glutamato išsiskyrimą (51).
Kaip minėta, -sinukleinas padidina astrocitų sinapsinį pajėgumą (44). Kadangi receptorių signalų atpažinti nebūtina, elektrinė sinapsė tarp astrocitų arba neuronų-astrocitų vyksta greičiau nei cheminės sinapsės (52). Padidėjus -sinukleino kiekiui, padidėja elektrinių sinapsių laidumas ir sinchroninis neuronų aktyvumas, todėl išsivysto PD (53, 54).
Neuronų mirtis yra svarbus patologinis PD mechanizmas (55). Pranešama, kad žiurkės PD modelyje, sukeltame rotenono, astrocitų žymens Cx43 ekspresijos lygis žymiai padidėja bazinių ganglijų regione, kuriame yra dopamino neuronų arba jų galinių sričių (32). -sinukleinas prisideda prie astrocitų Cx43 puskanalių atidarymo PD pelių smegenų žievėje, o tai suaktyvina ATP ir glutamato išsiskyrimą astrocituose (56, 57). Cx32 puskanalis yra dar vienas glutamato, išsiskiriančio iš mikroglijos, šaltinis (58).
Didelio glutamato kiekio išsiskyrimas sukelia nervinį eksitotoksiškumą ir sukelia neuronų mirtį (38, 59). Be to, -sinukleinas jungiasi prie Cx32 ir sustiprina jo potransliacinę modifikaciją. Tai rodo, kad -sinukleinas reguliuoja dopaminerginių neuronų tarpo jungtį, prisijungdamas prie Cx32 (60). Todėl Cx43 ir Cx32 dalyvavimas glutamato išsiskyrime rodo, kad jie gali atlikti svarbų vaidmenį sergant PD.
Be to, ankstesniuose tyrimuose nustatyta, kad -sinukleino oligomerų prisijungimas prie Cx32 skatina baltymų įsisavinimą ir pernešimą neuronuose ir oligodendrocituose (61). Todėl Cx43 ir Cx32 gali būti laikomi naujais taikiniais terapinei PD intervencijai. Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas (MPTP) yra veiksmingas neurotoksinas, naikinantis juodosios medžiagos dopaminerginius neuronus ir sukeliantis PD (62).
Ankstesnis tyrimas parodė, kad Cx30 ekspresijos lygis pelėms, gydomoms MPTP, yra sureguliuotas, o Cx30 ekspresijos išjungimas pagreitina MPTP sukeltą dopaminerginių neuronų praradimą (63). Iš viso buvo nustatyti du skirtingi reaktyvių astrocitų tipai, kurie vadinami kenksmingais A1 ir apsauginiais A2 (64). Ankstesni tyrimai parodė, kad Cx30 trūkumas sumažina apsauginį A2 lygį MPTP pelės modelyje (63, 65). Todėl, remiantis tuo, kad Cx30 reikalingas apsauginiam A2, Cx30 gali apsaugoti astrocitus nuo PD vystymosi.
4. Konneksinų vaidmuo sergant Alzheimerio liga (AD)
Neurozinės plokštelės, susidarančios dėl amiloido (A ) baltymo nusėdimo ir smegenų neuronų praradimo, laikomos AD patologijos požymiais. Neurozinės plokštelės yra unikaliausios AD patologinės savybės (66). Amiloido hipotezė rodo, kad A susidaro smegenyse, sukeldamas patologinius padarinius, tokius kaip intracelulinio kalcio koncentracijos padidėjimas, kuris tiesiogiai arba netiesiogiai sukelia neuronų mirtį (67).
Kadangi A yra smegenų senėjimo rezultatas, o ne priežastis, mitochondrijų kaskados hipotezė rodo, kad A yra smegenų senėjimo požymis. Siūloma, kad vystantis AD, amiloido pirmtako baltymo ekspresija ir perdirbimas bei A baltymo kaupimasis turi įtakos mitochondrijų funkcijai (68). Konnekinai atlieka svarbų vaidmenį normaliai atmintyje, mokymuisi ir pažinimo funkcijoms (69, 70).
Konneksinų vaidmeniui AD buvo skiriamas didelis dėmesys. Ankstesni tyrimai parodė, kad APP/PS1 pelės modelio mėginiuose Cx43 ir Cx30 ekspresijos lygis astrocituose yra padidėjęs šalia A plokštelių (71,72). Konneksinų įsitraukimas į AD vystymąsi yra susijęs su mitochondrijų disfunkcija ir reaktyviųjų deguonies rūšių gamyba. Nors žmogaus smegenys sudaro tik 2 procentus kūno svorio, jos yra jautresnės oksidaciniam stresui nei kiti organai (73,74).
Oksidacinis stresas yra svarbus mechanizmas, dalyvaujantis AD patogenezėje. Redokso disbalansas smegenyse padidina neuronų, kuriuose yra daug polinesočiųjų riebalų rūgščių ir nedidelio kiekio glutationo (GSH), jautrumą oksidaciniam stresui (75, 76). GSH dalyvauja smegenų ląstelėse apdorojant peroksidus ir apsaugant nuo reaktyviųjų deguonies rūšių sukelto ląstelių pažeidimo (77).
GSH kiekis smegenų srityje, kurioje yra reaktyviųjų astrocitų proliferacija, yra didesnis nei smegenų srityje, kurioje yra neuronų (78). GSH išsiskyrimas astrocituose turi specifinių pasekmių neuronų GSH sintezei ir oksidacinei būklei smegenyse. Konkrečios pasekmės apima neuroprotekcinio GSH sumažėjimą ir neuronų energijos bei redokso disbalansą, be kitų padarinių (79).
Nepakankamai neuronų GSH sintezei išsivysto oksidacinis stresas ir nuo amžiaus priklausoma neuronų degeneracija (80). Nors neuronų GSH sintezė yra mažesnė nei astrocituose, oksidacinis stresas žymiai padidina GSH kiekį (81). Buvo pranešta, kad GSH išsiskiria iš konneksino puskanalio (82). Ankstesniame tyrime taip pat nustatyta, kad A padidina puskanalio aktyvumą glia ir neuronuose (83).
Todėl A ne tik skatina GSH išsiskyrimą, bet ir padidina jo išsiskyrimą kartu su glutamatu, padidindamas konneksino puskanalio aktyvumą. Kaip minėta, didelio glutamato kiekio kaupimasis sukelia eksitotoksiškumą.
5. Konneksinų vaidmuo amiotrofinėje šoninėje sklerozėje (ALS)
ALS yra neurodegeneracinė liga, sukelianti viršutinių ir apatinių neuronų degeneraciją. Jo pradžiai būdingi nedideli simptomai, tokie kaip raumenų silpnumas ar raumenų trūkčiojimas, ir galiausiai baigiasi paralyžius ir mirtis (84). ALS predisponuojantys veiksniai vis dar neaiškūs. Remiantis esamais tyrimais, buvo nustatytos kelios patologinės priežastys, įskaitant genetines mutacijas, eksitotoksiškumą ir oksidacinį stresą (85–87).
Daugumą šių procesų lydi Ca2 ir homeostazės disbalansas (88). Be to, netinkamai susilankstytų baltymų kaupimasis ir neurouždegimas yra dažni ALS požymiai (89). Neurouždegimas gali išsivystyti pacientų, sergančių ALS ir ALS pelių modeliais, smegenų kamiene ir nugaros smegenyse.
Jį taip pat lydi daug aktyvuotų astrocitų ir mikroglijų (90) kaupimosi. Astrocitai ir mikroglijos prisideda prie neuronų degeneracijos ir daro šį poveikį per tarpų jungtis ir puskanalius tarp glijos ląstelių (91). Anksčiau buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems ALS ir pelių modeliais, padidėja Cx43 ekspresijos lygis, o tai prisideda prie motorinių neuronų degeneracijos (92).
Didelis ATP kiekis išsiskiria iš astrocitų per Cx43. Vėliau ATP prisijungia prie P2X receptorių, o tai padidina kalcio signalizaciją (93). Prieš stimuliuojant ATP, kalcio signalas sumažėja, kai astrocitai yra inkubuojami su Cx43 imituojančiu peptidu Gap26 (92). Tai rodo, kad Cx43 tarpų jungtys ir puskanaliai prisideda prie kalcio signalų perdavimo. Nenormali Cx43 ekspresija sukelia nenormalų kalcio signalų perdavimą.
Viduląstelinio Ca2 plius kiekio pokyčiai atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant pagrindines ląstelių funkcijas, tokias kaip neuronų migracija ir diferenciacija, sinapsių susidarymas ir sinapsinis plastiškumas įvairių tipų ląstelėse, įskaitant neuronus (94). Neuronuose Ca2 plius taip pat dalyvauja perduodant depoliarizacijos signalus. Ca2 plius kiekio pokyčiai atlieka svarbų vaidmenį neuronų degeneracijoje (95).
Todėl Cx43 tarpo sankryžos ir pusiau kanalų sukeltas kalcio signalas atlieka svarbų vaidmenį ALS. Be to, buvo nustatytas uždelstas Cx36 ekspresijos sumažėjimas nugaros smegenų neuronuose sergant ALS. Cx36 ekspresija yra sumažinta vėlyvojo ALS metu (kai neuronų degeneracija jau įvyko) (96).
Šio uždelsto reguliavimo sumažėjimo priežastis gali būti pirminė ir antrinė Cx36 ekspresuojančių neuronų mirtis (96, 97). Ši neuronų dalis yra bendro neuronų pažeidimo dalis. Cx36 tarpo jungties kanalų blokatoriaus skyrimas apsaugo nuo su ALS susijusios neuronų mirties (96). Todėl Cx36 taip pat yra svarbus būsimojo ALS gydymo tikslas.
6. Konneksinų vaidmuo sergant Hantingtono liga (HD)
1872 m. George'as Huntingtonas parašė pranešimą apie paveldimą chorėją, kuri dabar žinoma kaip HD (98). Tačiau chorėja nėra vienintelė diskinezija, būdinga šiai ligai. HD gali sukelti daugybę diskinezijos požymių, tokių kaip chorėja ir greiti nevalingi veido, liemens ir galūnių judesiai (99 100).
Ankstesnis tyrimas parodė, kad neuronų ląstelių mirtis ryškiausia pacientų, sergančių HD, smegenyse uodeginiame branduolyje ir blyškiame bazinių ganglijų smegenyse (101). Pastaraisiais metais buvo pastebėtas vis didesnis supratimas apie svarbų glijos ląstelių vaidmenį nervų sistemoje (102). Glialinės ląstelės ir tarpų jungtys dalyvauja kalio jonų buferyje aplink aktyvius neuronus ir nervų apsaugai nuo glutamato toksiškumo (59).
Įprastomis sąlygomis nuolatinis glutamato padidėjimas veikia N-metil-D-aspartato receptoriaus tipo glutamato receptorius neuronuose, todėl atsiranda neuronų eksitotoksiškumas (103). Todėl tarpo jungčių tarp astrocitų anomalijos gali sukelti neuronų ląstelių mirtį sergant HD. Nedaug tyrimų ištyrė konneksinų vaidmenį HD.
Tačiau vienas tyrimas parodė, kad Cx43 ekspresija nenormaliai padidėja uodeginiame branduolyje, o Cx43 tankis didėja vystantis HD (101). Dėl pakitusių konneksino tarpų jungčių astrocitai nesugeba palaikyti normalaus neuronų aktyvumo, o tai gali būti neuronų mirties veiksnys sergant HD (101). Todėl, remiantis pagrindiniu konneksino tarpo jungčių vaidmeniu HD, konneksinai gali būti laikomi svarbiu papildymu tiriant HD patogenezę ir etiologiją.
7. Išvada
Neurodegeneracinės ligos yra susijusios su motorinių neuronų pažeidimu ir degeneracija. Įrodyta, kad connexin tarpo jungčių ir puskanalių slopinimas gali apsaugoti neuronus nuo neigiamo jonų ir metabolitų homeostazės poveikio. Supratimas apie jungčių tarpų jungčių ir puskanalių vaidmenį neurodegeneracinėse ligose gali būti nauja tyrimų kryptis kuriant galimas neurodegeneracinės ligos gydymo strategijas.
Kaip Cistanche gydo Alzheimerio ir Parkinsono ligas?
Cistanche kinų medicinoje tradiciškai naudojamas įvairiems neurologiniams sutrikimams, įskaitant Alzheimerio ir Parkinsono ligą, gydyti. Dabartiniai tyrimai rodo, kad Cistanche gali būti naudinga šioms sąlygoms, nes pagerina sinapsinį plastiškumą, mažina oksidacinį stresą ir uždegimą bei skatina nervų ląstelių išgyvenimą.
Vienas tyrimas parodė, kad naudojant Cistanche ekstraktą pagerėjo Alzheimerio liga sergančių pelių atmintis ir mokymosi gebėjimai, padidinant sinapsinį plastiškumą jų hipokampe. Kitas tyrimas parodė, kad Cistanche sumažino oksidacinį stresą, uždegimą ir ląstelių mirtį pelių, sergančių Parkinsono liga, smegenyse, todėl pagerėjo judėjimas ir koordinacija.
References
1 Checkoway H, Lundin JI ir Kelada SN: Neurodegeneracinės ligos. IARC Sci Publ: 407–419, 2011 m.
2. Blanchet PJ ir Brefel-Courbon C: lėtinis skausmas ir skausmo apdorojimas sergant Parkinsono liga. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200–206, 2018 m.
3. de Tommaso M, Arendt-Nielsen L, Defrin R, Kunz M, Pickering G ir Valeriani M: Skausmo įvertinimas neurodegeneracinėse ligose. „Behav Neurol 2016“: 2949358, 2016 m.
4. Nayak D, Roth TL ir McGavern DB: Microglia plėtra ir funkcija. Annu Rev Immunol 32: 367–402, 2014 m.
5. Zuchero JB ir Barres BA: Glia žinduolių vystymuisi ir ligoms. Plėtra 142: 3805-3809, 2015 m.
6. Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q ir Dheen ST: Mikroglijos sukeltas neurouždegimas sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Semin Cell Dev Biol 94: 112–120, 2019 m.
7. Skaper SD: jonų kanalai ant mikroglijos: terapiniai neuroprotekcijos taikiniai. CNS Neurol Disord Drug Targets 10: 44–56, 2011. 8. Išbėrimas JE, Yasumura T, Dudek FE ir Nagy JI: Ląstelėms būdinga konneksinų ekspresija ir riboto tarpo jungties tarp gliuzinių ląstelių ir neuronų įrodymai. J Neurosci 21: 1983-2000, 2001.
9. Beyer EC ir Berthoud VM: Gap junction genų ir baltymų šeimos: konneksinai, ineksinai ir panneksinai. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5–8, 2018 m.
10. Nielsen MS, Axelsen LN, Sorgen PL, Verma V, Delmar M ir Holstein-Rathlou NH: tarpų sankryžos. Compr Physiol 2: 1981–2035, 2012 m.
11. Gomes P, Srinivas SP, Van Driessche W, Vereecke J ir Himpens B: ATP išsiskiria per konneksino puskanalius ragenos endotelio ląstelėse. Invest Ophthalmol Vis Sci 46: 1208–1218, 2005 m.
12. Li H, Liu TF, Lazrak A, Peracchia C, Goldberg GS, Lampe PD ir Johnson RG: tarpų jungčių puskanalių savybės ir reguliavimas kultivuojamų ląstelių plazmos membranose. J Cell Biol 134: 1019-1030, 1996.
13. Rhett JM, Fann SA ir Yost MJ: Purinerginis signalizavimas esant ankstyviems uždegiminiams svetimkūnio atsako įvykiams: tarpląstelinio ATP moduliavimas kaip įgalinanti technologija inžineriniams implantams ir audiniams. Tissue Eng B dalis, 20 red.: 392–402, 2014 m.
14. Rhett JM ir Yeh ES: Konneksino puskanalių galimybė paskatinti krūties vėžio progresavimą reguliuojant uždegiminį atsaką. Int J Mol Sci 19: 1043, 2018.
15. Merrifield PA ir Laird DW: Connexins skeleto raumenų vystymuisi ir ligoms. Semin Cell Dev Biol 50: 67-73, 2016. 16. Hervé JC: Membraniniai kanalai, sudaryti iš tarpo jungties baltymų. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1–4, 2018 m.
17. Martins-Marques T, Ribeiro-Rodrigues T, Batista-Almeida D, Aasen T, Kwak BR ir Girao H: Biologinės connexin43 funkcijos už tarpląstelinio ryšio ribų. Trends Cell Biol 29: 835-847, 2019 m.
18. Laird DW: panaikinti atotrūkį tarp autosominių dominuojančių connexin-26 ir connexin-43 mutantų, susijusių su žmogaus ligomis. J Biol Chem 283: 2997-3001, 2008.
19. Vinken M: Connexin hemichannels: Nauji toksiškumo tarpininkai. Arch Toxicol 89: 143–145, 2015. 20. Hervé JC ir Derangeon M: tarpo jungties tarpinis ryšys tarp ląstelių. Cell Tissue Res 352: 21–31, 2013 m.
21. Meda P: tarpo jungties baltymai yra pagrindiniai endokrininės funkcijos varikliai. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124-140, 2018. 22. Harris AL: Elektrinė jungtis ir jos kanalai. J Gen Physiol 150: 1606–1639, 2018 m.
23. Traub RD, Whittington MA, Gutiérrez R ir Draguhn A: Elektrinis sujungimas tarp hipokampo neuronų: kontrastingi pagrindinių ląstelių tarpų jungčių ir tarpneuronų tarpų jungčių vaidmenys. Cell Tissue Res 373: 671–691, 2018 m.
24. Srinivas M, Calderon DP, Kronengold J ir Verselis VK: Connexin hemichannels reguliavimas monovalentiniais katijonais. J Gen Physiol 127: 67-75, 2006.
25. Contreras JE, Sáez JC, Bukauskas FF ir Bennett MV: Connexin 43 (Cx43) puskanalių blokavimas ir reguliavimas. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388-11393, 2003 m.
26. Quist AP, Rhee SK, Lin H ir Lal R: Tarpų jungčių puskanalių fiziologinis vaidmuo. Ekstraląstelinis nuo kalcio priklausomas izosmosinio tūrio reguliavimas. J Cell Biol 148: 1063-1074, 2000.
27. Stout CE, Costantin JL, Naus CC ir Charles AC: tarpląstelinis kalcio signalas astrocituose per ATP išsiskyrimą per konneksino puskanalius. J Biol Chem 277: 10482-10488, 2002.
28. Taruno A: ATP išleidimo kanalai. Int J Mol Sci 19: 808, 2018.
29. Xing L, Yang T, Cui S ir Chen G: Konneksino puskanaliai astrocituose: vaidmuo CNS sutrikimuose. Front Mol Neurosci 12: 23, 2019. 30. Khakh BS: P2X receptorių molekulinė fiziologija ir ATP signalizacija sinapsėse. Nat Rev Neurosci 2: 165-174, 2001.
31. Rogne P, Andersson D, Grundström C, Sauer-Eriksson E, Linusson A ir Wolf-Watz M: Aktyvuojančio konformacinio pokyčio branduolio susidarymas katijono ir π sąveikos dėka. Biochemistry 58: 3408-3412, 2019 m.
32. Kawasaki A, Hayashi T, Nakachi K, Trosko JE, Sugihara K, Kotake Y ir Ohta S: 43 konneksino moduliavimas rotenono sukeltame Parkinsono ligos modelyje. Neuroscience 160: 61-68, 2009.
33. Sáez JC, Schalper KA, Retamal MA, Orellana JA, Shoji KF ir Bennett MV: Ląstelių membranos pralaidumas per konneksino puskanalius gyvose ir mirštančiose ląstelėse. Exp Cell Res 316: 2377-2389, 2010.
34. Delvaeye T, Vandenabeele P, Bultynck G, Leybaert L ir Krysko DV: „Connexin“ kanalų terapinis taikymas: nauji požiūriai ir iššūkiai. Trends Mol Med 24: 1036-1053, 2018 m.
35. Parkinson J: Esė apie drebantį paralyžių. 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223-236, diskusija 222, 2002.
36. Hirsch L, Jette N, Frolkis A, Steeves T ir Pringsheim T: Parkinsono ligos paplitimas: sisteminė apžvalga ir metaanalizės. Neuroepidemiology 46: 292–300, 2016 m.
37. Jankovic J: Parkinsono liga: klinikiniai požymiai ir diagnozė. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368-376, 2008.
38. Maatouk L, Yi C, Carrillo-de Sauvage MA, Companion AC, Hunot S, Ezan P, Hirsch EC, Koulakoff A, Pfrieger FW, Tronche F ir kt.: Gliukokortikoidų receptorius astrocituose reguliuoja vidurinės smegenų dopamino neurodegeneraciją per jungties puskanalio aktyvumą . Ląstelių mirties skirtumas 26: 580–596, 2019 m.
39. DeLong MR ir Wichmann T: bazinių ganglijų grandinės kaip neuromoduliacijos taikiniai sergant Parkinsono liga. JAMA Neurol 72: 1354-1360, 2015 m.
40. Gerfen CR ir Surmeier DJ: Striatalinės projekcijos sistemų moduliavimas dopaminu. Annu Rev Neurosci 34: 441–466, 2011 m.
41. Bryois J, Skene NG, Hansen TF, Kogelman LJA, Watson HJ, Liu Z; Psichiatrijos genomikos konsorciumo valgymo sutrikimų darbo grupė; Tarptautinis galvos skausmo genetikos konsorciumas; 23andMe tyrimų grupė; Brueggeman L ir kt.: Genetinis ląstelių tipų, pagrindžiančių smegenų kompleksinius bruožus, identifikavimas leidžia suprasti Parkinsono ligos etiologiją. Nat Genet 52: 482–493, 2020 m.
42. Orieux G, Francois C, FégerJ, Yelnik J, Vila M, Ruberg M, Agid Y ir Hirsch EC: Metabolic activity of excitatory parafascicular and pedunculopontine inputs to subthalamic nucleus in žiurkių Parkinsono ligos modelis. Neuroscience 97: 79-88, 2000.
43. Hauseris RA: – Parkinsono ligos sinukleinas: prieiga prie reikalo esmės. Lancet Neurol 14: 785–786, 2015 m.
44. DinizLP, MatiasI, AraujoAPB, GarciaMN, Barros-Aragão FGQ, Alves-Leon SV, de Souza JM, Foguel D, Figueiredo CP, Braga C ir kt.: -Sinukleino oligomerai sustiprina astrocitų sukeltą sinapsės 1 formavimąsi per TGF-1 signalą Parkinsono ligos modelyje. J Neurochem 150: 138–157, 2019 m.
45. Singh-Bains MK, Waldvogel HJ ir Faull RL: Žmogaus globus pallidus vaidmuo sergant Hantingtono liga. Brain Pathol 26: 741–751, 2016 m.
46. Kim IS, Ganesan P ir Choi DK: Cx43 tarpininkauja atsparumui MPP plius sukeltai apoptozei SH-SY5Y neuroblastomos ląstelėse, moduliuodamas mitochondrijų apoptozės kelią. Int J Mol Sci 17: 1819, 2016.
47. Wu A, Green CR, Rupenthal ID ir Moalem-Taylor G: tarpų jungčių vaidmuo esant lėtiniam skausmui. J Neurosci Res 90: 337–345, 2012 m.
48. Pérez-Alvarez A ir Araque A: astrocitų ir neuronų sąveika trišalėse sinapsėse. Curr Drug Targets 14: 1220–1224, 2013 m.
49. Hertz L, Hansson E ir Rönnbäck L: Signalizacijos ir genų ekspresija neuronų-glia vienete smegenų funkcijos ir disfunkcijos metu: Holger Hydén in memoriam. Neurochem Int 39: 227-252, 2001.
50. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, Zhang WW, Wu XB, Berta T, Ji RR ir Gao YJ: CXCL13 skatina stuburo astrocitų aktyvavimą ir neuropatinį skausmą per CXCR5. J Clin Invest 126: 745-761, 2016 m.
51. Durkee CA ir Araque A: Astrocitų ir neuronų ryšio įvairovė ir specifiškumas. Neuroscience 396: 73–78, 2019 m.
52. Szczupak L: Funkcinis elektrinių sinapsių įnašas sensoriniuose ir motoriniuose tinkluose. Curr Opin Neurobiol 41: 99–105, 2016 m.
53. Halje P, Brys I, Mariman JJ, da Cunha C, Fuentes R ir Petersson P: Virpesiai žievės ir bazinių ganglijų grandinėse: poveikis Parkinsono ligai ir kitoms neurologinėms bei psichikos sąlygoms. J Neurophysiol 122: 203–231, 2019 m.
54. Adamchic I, Hauptmann C, Barnikol UB, Pawelczyk N, Popovych O, Barnikol TT, Silchenko A, Volkmann J, Deuschl G, Meissner WG ir kt.: Koordinuota Parkinsono ligos neuromoduliacija iš naujo: koncepcijos įrodymas. Mov Disord 29: 1679–1684, 2014 m.
55. Dauer W ir Przedborski S: Parkinsono liga: mechanizmai ir modeliai. Neuron 39: 889-909, 2003.
56. Díaz EF, Labra VC, Alvear TF, Mellado LA, Inostroza CA, Oyarzún JE, Salgado N, Quintanilla RA ir Orellana JA: Connexin 43 puskanaliai ir pannexin-1 kanalai prisideda prie sinukleino sukeltų astrocitų disfunkcijos ir mirties . Glia 67: 1598–1619, 2019 m.
57. Sarrouilhe D, Dejean C ir Mesnil M: Connexin43 ir pannexin kanalai sergant neurouždegimu ir smegenų neuropatijomis. Front Mol Neurosci 10: 320, 2017 m.
58. Takeuchi H, Jin S, Wang J, Zhang G, Kawanokuchi J, Kuno R, Sonobe Y, Mizuno T ir Suzumura A: naviko nekrozės faktorius-alfa sukelia neurotoksiškumą autokrininiu būdu iš aktyvuotų mikroglijų puskanalių išskirdamas glutamatą. J Biol Chem 281: 21362-21368, 2006.
59. Lu C, Meng Z, He Y, Xiao D, Cai H, Xu Y, Liu X, Wang X, Mo L, Liang Z ir kt.: Tarpų jungčių įtraukimas į astrocitų pažeidimą, kurį sukelia mangano poveikis. Brain Res Bull 140: 107–113, 2018 m.
60. Sung JY, Lee HJ, Jeong EI, Oh Y, Park J, Kang KS ir Chung KC: per didelė alfa-sinukleino ekspresija sumažina tarpląstelinį ryšį tarp dopaminerginių neuroblastomos ląstelių. Neurosci Lett 416: 289-293, 2007.
61. Reyes JF, Sackmann C, Hoffmann A, Svenningsson P, Winkler J, Ingelsson M ir Hallbeck M: Sinukleino oligomerų susiejimas su Cx32 palengvina baltymų įsisavinimą ir pernešimą neuronuose ir oligodendrocituose. Acta Neuropathol 138: 23–47, 2019 m.
62. Hare DJ, Adlard PA, Doble PA ir Finkelstein DI: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridino neurotoksiškumo metalobiologija. Metallomics 5: 91–109, 2013 m.
63. Fujita A, Yamaguchi H, Yamasaki R, Cui Y, Matsuoka Y, Yamada KI ir Kira JI: Connexin 30 trūkumas susilpnina A2 astrocitų atsaką ir sukelia sunkią neurodegeneraciją 1-metil-4-fenil-1,2,3 ,6-tetrahidropiridino hidrochlorido Parkinsono ligos gyvūnų modelis. J Neuroinflammation 15: 227, 2018.
64. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC ir kt.: Neurotoksinius reaktyvius astrocitus sukelia aktyvuota mikroglija. Gamta 541: 481–487, 2017 m.
65. Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A ir kt.: Connexin 30 nustato sinapsės stiprumą valdydamas astroglijos sinapsės invaziją. Nat Neurosci 17: 549–558, 2014 m.
66. Evin G ir HinceC: BACE1 kaip terapinis taikinys sergant Alzheimerio liga: pagrindimas ir dabartinė būklė. Narkotikų senėjimas 30: 755–764, 2013 m.
67. Hardy JA ir Higgins GA: Alzheimerio liga: amiloido kaskados hipotezė. Mokslas 256: 184-185, 1992.
68. Swerdlow RH, Burns JM ir Khan SM: Alzheimerio ligos mitochondrijų kaskados hipotezė: pažanga ir perspektyvos. Biochim Biophys Acta 1842: 1219–1231, 2014 m.
69. Jammal L, Whalley B ir Barkai E: Mokymosi sukeltas neuroglijos perdavimo poveikio sinapsiniam plastiškumui moduliavimas. J Neurophysiol 119: 2373-2379, 2018 m.
70. Walrave L, Vinken M, Albertini G, De Bundel D, Leybaert L ir Smolders IJ: connexin43 puskanalių slopinimas pablogina trumpalaikę erdvinę atmintį, nepaveikdamas erdvinės darbinės atminties. Front Cell Neurosci 10: 288, 2016 m.
71. Nagy JI, Li W, Hertzberg EL ir Marotta CA: padidėjęs connexin43 imunoreaktyvumas Alzheimerio ligos amiloidinių plokštelių vietose. Brain Res 717: 173–178, 1996 m.
72. Mei X, Ezan P, Giaume C ir Koulakoff A: Astroglial connexin imunoreaktyvumas yra specifiškai pakitęs dėl amiloidinių plokštelių pelių amiloido pirmtako baltymo/presenilino1 pelėse. Neuroscience 171: 92-105, 2010.
73. Sokoloff L: Funkcinio aktyvinimo nerviniuose audiniuose energetika. Neurochem Res 24: 321-329, 1999. 74. Tholey G ir Ledig M: Neuronų ir astrocitų plastiškumas: medžiagų apykaitos aspektai. Ann Med Interne (Paryžius) 141 (1 priedas): S13-S18, 1990 (prancūzų k.).
75. Nunomura A, Castellani RJ, Zhu X, Moreira PI, Perry G ir Smith MA: Oksidacinio streso įtraukimas į Alzheimerio ligą. J Neuropathol Exp Neurol 65: 631-641, 2006.
76. Pocernich CB ir Butterfield DA: Glutationo kaip Alzheimerio ligos gydymo strategijos didinimas. Biochim Biophys Acta 1822: 625–630, 2012 m.
77. Dringen R: Glutationo metabolizmas ir funkcijos smegenyse. Prog Neurobiol 62: 649-671, 2000.
78. Ong WY, Hu CY, Hjelle OP, Ottersen OP ir Halliwell B: Glutationo pokyčiai žiurkių hipokampe, kurioms buvo sušvirkštas kainatas: neuronų išeikvojimas ir glia reguliavimas. Exp Brain Res 132: 510-516, 2000.
79. Bolaños JP: Bioenergetika ir astrocitų redokso pritaikymas neuronų veiklai. J Neurochem 139 (2 priedas): S115-S125, 2016 m.
80. Aoyama K, Suh SW, Hamby AM, Liu J, Chan WY, Chen Y ir Swanson RA: Neuronų glutationo trūkumas ir nuo amžiaus priklausoma neurodegeneracija pelėje, kuriai trūksta EAAC1. Nat Neurosci 9: 119-126, 2006.
81. Hohnholt MC ir Dringen R: Trumpalaikis vandenilio peroksido poveikis sukelia ilgalaikį glutationo eksportą iš kultivuotų neuronų. Free Radic Biol Med 70: 33–44, 2014 m.
82. Rana S ir Dringen R: Glutationo išsiskyrimas iš kultivuotų žiurkių astrocitų per puskanalinį tarpą. Neurosci Lett 415: 45-48, 2007.
83. Orellana JA, Shoji KF, Abudara V, Ezan P, Amigou E, Sáez PJ, Jiang JX, Naus CC, Sáez JC ir Giaume C: Amiloido sukelta neuronų mirtis apima glijos ir neuronų puskanalius. J Neurosci 31: 4962–4977, 2011 m.
84. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z ir van den Berg LH: amiotrofinė šoninė sklerozė. Nat Rev Dis Primers 3: 17071, 2017 m.
85. Riva N, Agosta F, Lunetta C, Filippi M ir Quattrini A: Naujausi amiotrofinės šoninės sklerozės pasiekimai. J Neurol 263: 1241–1254, 2016 m.
86. Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Huang Y, Liu X, Shi X, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K ir kt.: Sustiprintas oksidacinis stresas ir gydymas edaravonu pelių amiotrofinės šoninės sklerozės modelyje. J Neurosci Res 97: 607–619, 2019 m.
87. Holecek V ir Rokyta R: Galima amiotrofinės šoninės sklerozės etiologija ir gydymas. Neuro Endocrinol Lett 38: 528-531, 2018 m.
88. Tedeschi V, Petrozziello T ir Secondo A: Kalcio disnomija – stazė ir lizosominis Ca2 bei disfunkcija sergant šonine amiotrofine skleroze. 8 langeliai: 1216, 2019 m.
89. Mandrioli J, D'Amico R, Zucchi E, Gessani A, Fini N, Fasano A, CaponnettoC, Chiò A, Dalla Bella, LunettaC ir kt.: gydymas rapamicinu nuo amiotrofinės šoninės sklerozės: II fazės atsitiktinių imčių, dvigubo atrankos protokolas – aklas, placebu kontroliuojamas, daugiacentris klinikinis tyrimas (RAP-ALS tyrimas). Medicina (Baltimore) 97: e11119, 2018 m.
90. McGeer PL ir McGeer EG: uždegiminiai procesai sergant amiotrofine lateraline skleroze. Raumenų nervas 26: 459–470, 2002 m.
91. Spitale FM, Vicario N, Rosa MD, Tibullo D, Vecchio M, Gulino R ir Parenti R: Padidėjusi konneksino 43 ekspresija stuburo motoneuronų praradimo modelyje. Senėjimas (Albanis, NY) 12: 12598-12608, 2020 m.
92. Almad AA, Doreswamy A, Gross SK, Richard JP, Huo Y, Haughey N ir Maragakis NJ: Connexin 43 astrocituose prisideda prie motorinių neuronų toksiškumo sergant amiotrofine lateraline skleroze. Glia 64: 1154–1169, 2016 m.
93. Hamilton N, Vayro S, Kirchhoff F, Verkhratsky A, Robbins J, Gorecki DC ir Butt AM: ATP ir glutamato tarpininkaujamo kalcio signalizacijos baltosios medžiagos astrocituose mechanizmai. Glia 56: 734–749, 2008.
94. Sheng L, Leshchyns'ka I ir Sytnyk V: Ląstelių adhezija ir intracelulinis kalcio signalizavimas neuronuose. Mobiliojo ryšio signalas 11: 94, 2013 m.
95. Brini M, Calì T, Ottolini D ir Carafoli E: Neuronų kalcio signalizacija: funkcija ir disfunkcija. Cell Mol Life Sci 71: 2787-2814, 2014 m.
96. Belousov AB, Nishimura H, Denisova JV ir Fontes JD: Galimas neuronų jungiklio 36 vaidmuo amiotrofinės šoninės sklerozės patogenezėje. Neurosci Lett 666: 1–4, 2018 m.
97. Decrock E, Vinken M, De Vuyst E, Krysko DV, D'Herde K, Vanhaecke T, Vandenabeele P, Rogiers V ir Leybaert L: Su Connexin susiję signalai ląstelių mirtyje: gyventi ar leisti mirti? Cell Death Differ 16: 524-536, 2009.
98. McColgan P ir Tabrizi SJ: Huntingtono liga: klinikinė apžvalga. Eur J Neurol 25: 2018 m. 24-34 d.
99. Goetz CG: Parkinsono ligos istorija: ankstyvieji klinikiniai aprašymai ir neurologinės terapijos. Cold Spring Harb Perspect Med 1: a008862, 2011 m.
100. Wichmann T ir Dostrovsky JO: Patologinis bazinių ganglijų aktyvumas esant judėjimo sutrikimams. Neuroscience 198: 232-244, 2011.
101. Vis JC, Nicholson LF, Faull RL, Evans WH, Severs NJ ir Green CR: Connexin ekspresija Huntingtono sergančiose žmogaus smegenyse. Cell Biol Int 22: 837-847, 1998.
102. Allen NJ ir Lyons DA: Glia kaip centrinės nervų sistemos formavimo ir veikimo architektai. Science 362: 181-185, 2018. 103. Scheefhals N ir MacGillavry HD: Funkcinis postsinapsinių glutamato receptorių organizavimas. Mol Cell Neurosci 91: 82–94, 2018 m.
