Imunoterapijos saugumas ir serokonversija prieš SARS-CoV-2 infekciją: sisteminė klinikinių tyrimų apžvalga ir metaanalizė, 4 dalis

Aktyvus imunitetas taip pat yra perduodamas po to, kai imuninės ląstelės yra išmokytos sukelti imunitetą prieš specifinius patogenus ex vivo, todėl gali būti laikomas imunoterapija. Imunoterapija, kurią galima atsekti XIX amžiaus pabaigoje [69], pasirodė kaip perspektyvus vėžio ląstelių gydymas. taip pat infekcinės ligos [52,70].

Imuninės ląstelės yra viena iš pagrindinių organizmo jėgų prieš ligą. Jie gali nustatyti ir atakuoti patogenus, kurie įsiskverbia į kūną ir apsaugo organizmą nuo ligų. Tačiau imuninių ląstelių vaidmuo tuo neapsiriboja. Jie taip pat glaudžiai susiję su žmogaus atmintimi.

Tyrimai rodo, kad imuninės ląstelės vaidina svarbų vaidmenį organizmo pažinimo ir atminties funkcijose. Imuninės ląstelės gali skatinti neuronų vystymąsi ir palaikymą veikdamos neuronus arba jų stimuliatorius, taip paveikdamos žmogaus atmintį ir elgesį. Naujausi tyrimai taip pat parodė, kad imuninės ląstelės gali reguliuoti smegenų grandines ir pagerinti žmonių pažinimo gebėjimus bei mąstymo reakcijos greitį, išskirdamos įvairias signalines molekules ir neurotransmiterius.

Be to, imuninės ląstelės taip pat gali paveikti sinaptinius ryšius ir neuronų aktyvumą smegenyse sąveikaudamos su neuronais. Imuninės ląstelės ne tik atpažįsta ir sunaikina svetimus patogenus, bet ir išvalo neuronų atliekas bei medžiagų apykaitos produktus iš smegenų. Šių funkcijų atlikimas turi itin didelę įtaką žmonių atminčiai ir pažintiniams gebėjimams.

Todėl turėtume atkreipti dėmesį į imuninių ląstelių, geros sveikatos palaikymo ir imuniteto stiprinimo svarbą, kad pagerintume pažintinius gebėjimus ir atmintį. Taip pat turėtume palaikyti normalią imuninių ląstelių funkciją laikydamiesi gerų gyvenimo įpročių, tokių kaip sveika mityba, saikingas fizinis krūvis ir pakankamas miegas, kad būtų sukurtas geras mūsų kūno ir smegenų sveikatos pagrindas. Matyti, kad reikia pagerinti atmintį. Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, iš kurių vienas yra gerinti atmintį. Cistanche deserticola veiksmingumą lemia daugybė joje esančių veikliųjų medžiagų, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais būdais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Pavyzdžiui, ląstelių terapija naudojant donoro limfocitų infuziją yra naudojama vėžio atkryčiui gydyti po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos, siekiant sukelti transplantato ir leukemijos reakciją [71–73], kai antigenų patyrusios T ląstelės atpažintų tokius patogenus kaip ascitomegalovirusas arba Epstein-Barr. virusas.

Taip pat antigenui specifinės T ląstelės, įgytos išsiplėtus ląstelėms, arba genetiškai modifikuoti patogenui specifiniai Tc klonai buvo pritaikyti infekcinėms ligoms [74, 75]. Abiejuose scenarijuose buvo sukurti dirbtiniai APC, ekspresuojantys T ląstelių receptorių ligandus, taip pat CD28 ko-stimuliuojančias molekules, kad būtų sukurtos ir išplėstos patogenui specifinės efektorinės Tc ląstelės [76].

Be to, chimeriniai antigeno receptoriai (CAR) taip pat buvo genetiškai modifikuoti efektorinėse ląstelėse, tokiose kaip T ląstelės ir NK ląstelės, o tarpląsteliniai receptoriai atpažįsta specifinius susietus antigenus ir tarpląstelinė signalinė molekulė, kuri aktyvuotų signalų kaskadas [52].

Remiantis pirmiau pateiktais principais, buvo įvertintas klinikinių tyrimų su COVID{0}} pacientais, naudojantys APC ir efektorinius limfocitus, įskaitant TC ir NK ląsteles, saugumas ir veiksmingumas.

4. Iššūkiai ir perspektyvos

Nors po vakcinacijos atsiradęs aktyvus imunitetas užtikrina ilgalaikį profilaktinį imunitetą nuo patogenų, kiek laiko tai užtruks, gali viršyti gydymo laiko langą.

Priešingai, pasyvus imunitetas leidžia nedelsiant sukurti apsauginį imunitetą, perkeliant hiperimunoglobuliną, gautą iš sveikstančių donorų.

Nepaisant to, šie neneutralizuojantys arba subneutralizuojantys antikūnai gali sukelti virusinę infekciją tikslinėse ląstelėse, ekspresuojančiose Fc receptorius, taip pat žinomą kaip nuo antikūnų priklausomas stiprinimas (ADE), arba imunopatologiją, susijusią su imuninių ląstelių sukeltu citotoksiškumu infekuotose ląstelėse, kurios gali dar labiau sukelti perdėtą imunitetą. reakcijos, dar žinomos kaip nuo antikūnų priklausomas ląstelių citotoksiškumas (ADCC), kurios buvo pasiūlytos ankstesniuose SARS-CoV tyrimuose-2 [77].

Todėl norint pagerinti pacientų, sergančių sunkiu COVID{0}}, prognozę, reikia išvalyti ir gaminti neutralizuojančius antikūnus. Be sveikstanti donorystės, tiesioginis ląstelių imuniteto perdavimas gali būti pasiektas perkeliant ex vivo treniruotą aktyvų imunitetą, dar žinomą kaip imunoterapija.

Pavyzdžiui, viename tyrime buvo panaudoti inžineriniai ACE{0}}CAR-NK, siekiant nukreipti į SARSCoV-2-infekuotas ląsteles, turinčias S baltymus, ir aktyvuoti signalo perdavimą pasroviui, imituojant CAR-NK naudojimą vėžio imunoterapijoje [78] .

Skirtingai nuo CAR-T terapijos, kurios metu buvo kliniškai pastebėtas nereguliuojamas didelis toksinis poveikis, aktyvuoti AKF2-CAR-NK gali būti slopinami, kai prisijungia prie neužkrėstų / sveikų ląstelių. Tiksliau, MHC I molekules, kurias ekspresuoja neužkrėstos ląstelės, gali atpažinti slopinantys NK ląstelių receptoriai, po to slopinamas signalo perdavimas ir citotoksiškumas sveikose ląstelėse, kuriuos palengvina į imunoglobulinus panašūs receptoriai, tokie kaip KIR2DL ir KIR3DL, arba C tipo lektino receptoriai, įskaitant CD94. /NKG2A ir CD94/NKG2B [79].

Taigi alogeninė ACE2-CAR-NK transplantacija galėtų būti paruoštas produktas pacientams, sergantiems sunkiu COVID-19, nors tai vėlgi užima daug laiko ir išlaidų. Yra keletas šios metaanalizės apribojimų.

Pirma, kadangi kiekvieno dalyvio antikūnų atsakas arba serokonversijos rodiklis buvo prieinamas 2 fazės klinikinių tyrimų metu, bet ne 3 fazės klinikinių tyrimų metu, ilgalaikio veiksmingumo COVID{3}} ir 28-dienos serumo lygio veiksmingumo negalima nustatyti. tuo pačiu metu per tos pačios fazės klinikinių tyrimų ataskaitas.

Taigi mūsų tyrime buvo aptartas tik serokonversijos lygis, bet ne populiacijos veiksmingumas. Be to, nors iš 27 klinikinių tyrimų ataskaitų, mes stebėjome baltymų, DNR, RNR ir virusinių vektorių vakcinų serokonversiją ir AE riziką, o tiekimo sistemos, tokios kaip liposomų kapsuliuotos RNR vakcinos, gali pagerinti tiek antikūnų atsaką, tiek atskirų vakcinų saugumą [80] ].

Todėl būsimos vakcinos su optimizuotu pristatymu gali užtikrinti geresnį saugumą, nei buvo įvertinta mūsų metaanalizėje.

Galiausiai, dėl riboto klinikinių tyrimų, kuriuose buvo pranešta apie dalyvius, sergančius lėtinėmis ligomis, įskaitant cukriniu diabetu, lėtinėmis inkstų ligomis, reumatinėmis ligomis, arba dalyvius, kurie buvo vaikai, skaičiaus, mes negalėjome nustatyti kiekvienos vakcinos saugumo ir serokonversijos veiksmingumo šiuose pogrupiuose.

5. Išvados

Apibendrinant galima pasakyti, kad be veiksmingų naujų vaistų manipuliavimas imunitetu buvo laikomas perspektyvia galimybe apsisaugoti nuo infekcijos.

Kadangi profilaktinis ir gydomasis imunitetas yra labai svarbus kovojant su SARS-CoV-2 įvairiais ligos progresavimo etapais, buvo pradėti klinikiniai tyrimai, skirti įvertinti imuniteto manipuliavimo strategijų saugumą ir serokonversiją.

Šiuose tyrimuose naudojamos jau paruoštos BCG vakcinos, skirtos heterologiniam imunitetui nuo SARS-CoV-2 sveikatos priežiūros paslaugų teikėjams ir tiesioginiam imunoglobulino perkėlimui iš sveikstančių donorų arba ex vivo apmokytų imuninių ląstelių, siekiant užkirsti kelią viruso plitimui arba pašalinti užkrėstas ląsteles sergant COVID{{ 4}} pacientai, taip pat įprastos vakcinos, kurių sudėtyje yra inaktyvuoto viruso arba patogenų subvieneto, sukeliančio nuo Th priklausomą B atminties kelią specifinei profilaktikai sveikiems suaugusiems (4 pav.).

Klinikiniuose tyrimuose, įtrauktuose į šią sisteminę apžvalgą ir metaanalizę, buvo ryškios vakcinos sukelto aktyvaus imuniteto tendencijos.

Humoralinio imuninio atsako prieš SARS-CoV{1}} efektyvumas šioms vakcinoms buvo daug žadantis, nors sisteminiai nepageidaujami reiškiniai vis dar buvo akivaizdūs naudojant RNR ir virusinių vektorių vakcinas.

Būtina atlikti tolesnius tyrimus, siekiant ištirti pagrindinius veiksmingo manipuliavimo imuniniu atsaku prieš COVID{0}} mechanizmus, kurių neigiamas poveikis būtų kuo mažesnis.

6. Medžiagos ir metodai

Šį tyrimą atliko pageidaujami ataskaitų teikimo elementai, skirti diagnostinių testų tikslumo tyrimų [81] ir stebėjimo tyrimų metaanalizėms epidemiologijos gairėse [82] sisteminei peržiūrai ir metaanalizei. Pacientai ar visuomenė nedalyvavo kuriant, atliekant, teikiant ataskaitas ar platinant šio tyrimo planus. Įtraukimo ir pašalinimo kriterijai parodyti 5 paveiksle.

Į sistemingą apžvalgą įtraukėme klinikinius tyrimus, užregistruotus Nacionalinio sveikatos instituto (NIH) klinikinių tyrimų duomenų bazėje (https://clinicaltrials.gov/, pasiekiama 2021 m. gegužės 25 d.), kuriuose buvo įtraukti raktiniai žodžiai vakcinacija ir imunitetas iki 2021 m. gegužės 25 d. buvo „COVID-19“ IR „Imunitetas“ arba „COVID-19“ IR „Skiepai“ (5 pav.).

Siekdami užtikrinti, kad šiuose tyrimuose būtų naudojami imuninę sistemą didinantys mechanizmai, skirti sukurti COVID{1}} terapiją (5 pav.), keturi autoriai (KSM, CCL, KJL ir LTW) patikrino tyrimus ir nustatė 389 tinkamus tyrimus, kurie tiesiogiai manipuliavo imunitetu, įskaitant 32. bandymai, kurie paskatino lavinti imunitetą skiepijant, 249 tyrimai, kurie sukėlė aktyvų imunitetą skiepijant, 59 tyrimai, kurie perdavė pasyvų imunitetą, ir 59 imunomoduliavimo arba antivirusinio imuniteto stiprinimo imunoterapijos pagrindu tyrimai (papildoma lentelė S2).

Kalbant apie epidemiologinius duomenis apie registruotus COVID{0}} atvejus šalyse, kuriose taikoma Bacillus Calmette–Guérin (BCG) vakcinacijos politika arba jos nėra, mes įvertinome atitinkamą COVID{1}}mirtingumo rodiklį, užregistruotą rugsėjo 12 d. Johns Hopkins Center for Civic Impact. [4]ir atitinkamai įvertino BCG programas tarp dideles pajamas gaunančių šalių, įtrauktų į BCGWorld atlasą [9].

Norint nustatyti, ar populiacijose, kurioms gresia COVID-19, arba pacientams, sergantiems COVID-19, skiriasi antikūnų atsakas ir saugumas naudojant keturis skirtingus vakcinų tipus, įskaitant baltymų vakcinas, RNR vakcinas, viruso vektorių. vakcinas ir inaktyvuotas vakcinas, atlikome šią sisteminę apžvalgą ir metaanalizę. Visų pirma, antikūnų atsakas buvo apibrėžtas kaip serokonversijos lygis po vakcinacijos, o saugumas buvo apibrėžtas kaip nepageidaujami reiškiniai po vakcinacijos (AE), įskaitant užsakytas sistemines reakcijas, užsakytas vietines reakcijas ir nepageidaujamas AE.

Norėdami atlikti paskelbtų klinikinių tyrimų, susijusių su aktyvaus imuniteto didinimu, rezultatų metaanalizę (5 pav.), PubMed, Embase, Scopus ir Cochrane centriniame kontroliuojamų tyrimų registre ieškojome straipsnių, paskelbtų iki 2021 m. gegužės 25 d., kuriuose buvo įtraukti įtrauktų klinikinių tyrimų numeriai. NIH klinikinių tyrimų duomenų bazėje užregistruoti tyrimai ir nustatyti 27 originalūs straipsniai, įrodantys išbandytų tyrimų saugumą ir serokonversiją.

Iš 27 paskelbtų straipsnių penki buvo skirti baltymų pagrindu pagamintoms vakcinoms [18–22], šeši – RNR vakcinoms [23–28], vienas DNR pagrindu pagamintoms vakcinoms [29], aštuoniems – virusiniams vektoriams [30–37], šešiems inaktyvuoti virusai [38–43], o vienas – į virusus panašioms dalelėms (VLP) [44]. Keturi autoriai (KSM, CCL, KJL ir LTW) ištraukė duomenis apie tyrimo demografiją ir pirminius bei antrinius rezultatus.

Pirminis rezultatas buvo bendras saugumas, įrodytas AE po vakcinacijos, atsižvelgiant į (1) sistemines nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip karščiavimas ir nuovargis, (2) vietinį reaktogeniškumą arba vietinius nepageidaujamus reiškinius, tokius kaip skausmas ir jautrumas, ir (3) netikėtas arba nepageidaujamas AE, suskirstytas į pasaulines kategorijas. Sveikatos organizacijos gairės [11,83,84]. Antrinis rezultatas buvo imunogeniškumas, kaip rodo serokonversijos duomenys.

Statistinė analizė

Stjudento t testas buvo naudojamas siekiant palyginti skirtumus (vidurkis ± SD) tarp intervencijos ir kontrolinės grupės naudojant GraphPad Prism programinę įrangą (CA, JAV). Vertė p < 0,05 buvo laikoma statistiškai reikšminga. Baltymų, RNR, viruso vektoriaus ir inaktyvuotų virusų vakcinų metaanalizė buvo atlikta siekiant nustatyti bendrus šansų santykius (OR) su 95% pasikliautinaisiais intervalais (CI), naudojant atsitiktinio poveikio modelį, naudojant RevMan5 programinę įrangą (Cochrane Collaboration) [85]. ].

Papildoma medžiaga: šią informaciją galima rasti internete adresu https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, S1 lentelė. Epidemiologiniai duomenys apie COVID{5}} atvejus ir CG programas dideles pajamas gaunančiose šalyse, S2 lentelė. : klinikiniai imuniteto stiprinimo prieš SARSCoV-2 viruso infekciją tyrimai; S1 pav. Epidemiologinė analizė atskleidė palyginti mažą mirtingumą nuo COVID{10}} dideles pajamas gaunančiose šalyse, kuriose taikoma BCG vakcinacijos politika; S2 pav. Miško sklypai ir vakcinų saugos apibendrinimas, apibrėžiamas kaip atvirkštinis vietinių nepageidaujamų reiškinių (AE); S3 paveikslas: miško sklypai ir apibendrinti vakcinų saugos įverčiai, apibrėžiami kaip atvirkštiniai nepageidaujamų AE.

Autoriaus indėlis: Konceptualizacija, KS-KM ir L.-TW; metodika, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW ir L.-TW; raštu-originalaus projekto rengimas, KS-KM ir L.-TW; rašymas-recenzavimas ir redagavimas, KS-KM, Y.-TL ir L.-TW; finansavimo įsigijimo, KS-KM, Y.-TL ir L.-TWAll autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: šį darbą iš dalies finansavo Taivano mokslo ir technologijų ministerija (Daugiausia: 108-2813-C-040-040-B – KSM ir 109-2326-B-002-016-MY3 – LTW) , ChungShan medicinos universitetinė ligoninė, Taivanas (CSH-2020-C-011 – YTL) ir Tarptautinės implantologijos komandos mokslinių tyrimų stipendija (fondo Nr. 1577_2021 KSM).

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas: Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas: Netaikoma.

Duomenų prieinamumo pareiškimas: Netaikoma.

Padėka: Autoriai dėkoja Rafi Ahmed (Emory universitetas) ir MichaelKarin (Kalifornijos universitetas, San Diegas, CA, JAV) už konstruktyvią diskusiją ir pateiktų duomenų komentarus.

Interesų konfliktai: autoriai deklaruoja, kad nėra konkuruojančių interesų.

Nuorodos

1. Ma, KS; Tsai, SY „Big Data“ pagrįsta asmeninių apsaugos priemonių kaupimo sistema pagal Universaliosios sveikatos priežiūros sistemą, skirtą ligų kontrolei ir prevencijai COVID-19 eroje. Tarpt. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. Ma, KS Kelionių istorijos integravimas naudojant didelių duomenų analizę pagal universalią sveikatos priežiūros sistemą, skirtą ligų kontrolei ir prevencijai COVID{1}} pandemijos metu. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Tailandas, RA; Safdaras, M.; Ozaslan, M. Genominis romano SARS-CoV apibūdinimas-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dongas, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktyvi žiniatinklio informacijos suvestinė, skirta stebėti COVID{2}} realiuoju laiku. Lancet Infect. Dis. 2020, 20 533–534. [CrossRef]

5. Bonamas, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardinas, L.; Bayry, J. Papildoma imunoterapija, skirta gydyti sunkiai sergančius COVID{1}} pacientus. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latzas, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunenbergas, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Treniruotas imunitetas: įgimtos imuninės atminties programa sveikatai ir ligoms. Mokslas, 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [Pagrindiniai aktyvių ir pasyvių imunizacijų principai]. Internistas 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Vėžio imunoterapija: imuninės sistemos panaudojimas kovai su vėžiu. J. Clin. Investuoti. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zverlingas, A.; Behr, MA; Verma, A.; Aludaris, TF; Menzies, D.; Pai, M. BCG pasaulio atlasas: pasaulinės BCG vakcinacijos politikos ir praktikos duomenų bazė. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrettas, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. Vakcinacijos nuo tymų, kiaulytės ir raudonukės imunomoduliacinis poveikis heterologinių vakcinų atsakų išlikimui. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com