Histono deacetilazių vaidmuo inkstų vystymuisi ir ligoms 1 dalis

Abstraktus

Histono deacetilazės (HDAC)yra svarbūs epigenetiniai reguliatoriai, kurie tarpininkaujadeacetilinimastiek histono, tiek ne histono baltymų. HDAC, ypač I klasės HDAC, yra labai išreikšti besivystančiose inkstuose ir jų vystymasis kontroliuojamas. HDAC vaidina svarbų vaidmenį formuojant inkstus, ypač palaikant nefrono pirmtakus ir diferencijuojant. Keletas įrodymų patvirtina svarbų HDAC vaidmenį vystant ir progresuojant įvairioms inkstų ligoms. HDAC inhibitoriai (HDACis) yra labai veiksmingi inkstų ligų (įskaitant inkstų vėžį) profilaktikai ir gydymui. Tikėtina, kad geresnis molekulinių mechanizmų, kuriais grindžiamas HDAC vaidmuo inkstų ligos patogenezėje ir progresavime, supratimas bus labai naudingas kuriant veiksmingesnius ir mažiau toksiškus selektyvius HDAC inhibitorius ir kombinacinę terapiją.

Raktažodžiai

Histonų deacetilazės · Histono deacetilazės inhibitoriai · Inkstų liga · Inkstų vėžys

Įvadas

Epigenetika reiškia paveldimų genų ekspresijos ir reguliavimo pokyčių tyrimą nepriklausomai nuo DNR sekos. Pastaraisiais metais išryškėjo supratimas apie lemiamą epigenetinių mechanizmų vaidmenį sveikatai ir ligoms [1]. Kūrimo metu chromatine nustatomos epigenetinės modifikacijos, tokios kaip DNR metilinimas, histono acetilinimas ir histono metilinimas, siekiant nustatyti genomo programavimą konkrečioje ląstelėje, pakeičiant chromatino struktūrą ir tokiu būdu DNR prieinamumą transkripcijos mechanizmui. Šių epigenetinių modifikacijų sutrikimai, atsirandantys dėl aplinkos poveikio (pvz., dietos, toksinų, vaistų, virusinių infekcijų), gali sutrikdyti genų funkciją, nepakeičiant pačios DNR sekos [1–3]. Kadangi epigenetiniai anomalijos priklauso nuo genų ir aplinkos sąveikos, jie dažnai yra fenotipiškai kintantys, o tai gerai dera su plačiu fenotipiniu įgimtų inkstų ir šlapimo takų anomalijų (CAKUT) ir kitos inkstų ligos spektru [4–9]. Todėl suprasdami epigenetinį pagrindąinkstasplėtra gali suteikti naujų įžvalgų apie patologinius inkstų mechanizmus ir, tikiuosi, atvers naujus būdus CAKUT gydymui ar prevencijai, naudojant farmacinius agentus, nukreiptus į epigenetinius modifikatorius. Tokie epigenetiniai vaistai jau naudojami klinikoje arba tiriami vėžiui ir kitoms ligoms gydyti [10].

Histono acetilinimas lemia kovalentinį acetilo grupės pridėjimą prie lizino. Dėl tokio papildymo susidaro vietinis atviras chromatinas, aktyvios transkripcijos ženklas, neutralizuojant grynąjį teigiamą histono uodegos krūvį ir sumažinant jo prisijungimą prie neigiamo krūvio DNR. Priešingai, deacetilinti histonai stipriai sąveikauja su DNR ir sukelia vietinį artimą chromatiną, neaktyvios transkripcijos ženklą. Diferencinis promotoriaus ir stipriklio histonų acetilinimas vaidina labai svarbų reguliavimo vaidmenį vystymosi procesuose, ląstelių proliferacijoje ir diferenciacijoje. Nenormalus acetilinimas arba deacetilinimas sukelia įvairius sutrikimus, tokius kaip leukemija, epitelio vėžys, trapusis X sindromas ir Rubinstein-Taybi sindromas [11]. Histonų deacetilazės (HDAC) yra didelė evoliuciškai konservuotų fermentų šeima, katalizuojanti acetilo grupių pašalinimą iš histono uodegų. HDAC veikimą neutralizuoja histono acetiltransferazės (HAT), kurios acetilina histono uodegas. Iki šiol 18 žinduoliųHDACbuvo identifikuoti. Pagal filogenetinę analizę ir jų funkcijas HDAC skirstomi į keturias klases: 1 klasė (Hdac1-3 ir 8), II klasė (Hdac4-7, 9–10), III klasė (Sir2/Sirt 1). –7), ir IV klasė (Hdac11). I, II ir IV klasėms reikalingas cinkas, kad katalizuotų, o III klasės nariai priklauso nuo NAD. Tarp jų I klasės HDAC buvo plačiai ištirti ir apibūdinti. Atsižvelgiant į tai, kad histono acetilinimas dažniausiai siejamas su aktyvia transkripcija, HDAC iš pradžių buvo laikomi bendrais transkripcijos korepresoriais. Tačiau vėliau tapo aišku, kad HDAC labai selektyviai reguliuoja genų ekspresiją ir turi tiek represinį, tiek aktyvinantį poveikį [12]. Dėl vidinės DNR surišimo veiklos trūkumo,HDACnegali veikti vieni savo funkcijų įvairiuose esminiuose biologiniuose procesuose [12].

Pastaraisiais metais kamieninių ląstelių ir kinų vaistažolių naudojimo gydantinkstų ligossulaukė didelio dėmesio. Pagrindinis šių dviejų gydymo būdų mechanizmas – skatinti pažeistų inkstų audinių atstatymą ir apsaugoti likusias inkstų funkcijas.

Kinijos vaistažolių preparatas,cistanche, buvo naudojamas tradicinėje kinų medicinoje gydyti įvairiaslėtinės inkstų ligosnuo seniausių laikų. Pranešama, kad cistanche gali sumažinti uždegimą,sumažinti inkstų fibrozę, ir skatina tarpląstelinės matricos komponentų sintezę. Atskleista, kad toks poveikis atsiranda dėl jo biologiškai aktyvių komponentų, įskaitant daugybę fenolinių medžiagų, triterpenoidų ir kumarinų.

Kita vertus, kamieninių ląstelių technologija sukėlė revoliuciją medicinos praktikoje. Tyrimai parodė, kad kamieninės ląstelės gali diferencijuotis įįvairių tipų inkstų ląstelėsir atlikti gydomąją veiklą, įskaitant likusių funkcinių inkstų audinių apsaugą, audinių fibrozės lėtėjimą ir pažeistų inkstų audinių atstatymą.

Galiausiai tradicinės kinų medicinos derinys su šiuolaikiniu mokslu gali būti raktas gydant įvairiusinkstų ligos. Šią strategiją palaipsniui priėmė medicinos bendruomenė, o tyrimai jau parodė, kad kombinuotas gydymas cistanche ir kamieninėmis ląstelėmis gali žymiai sumažinti mirtingumą nuoinkstų ligos. 

Apibendrinant, naudojimascistancheir gydymas kamieninėmis ląstelėmis gydantinkstų ligosrodo didelį potencialą ir reikalauja tolesnių tyrimų. Kombinuotas šių dviejų gydymo būdų gydymas gali suteikti geresnę gydymo galimybę tiems, kurie susiduria su inkstų ligomis.

Spustelėkite Cistanches Herba Inkstų ligai gydyti

Paprašyk daugiau:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Tai tapo aiškuHDACBe histonų, gali veikti ir daugelį substratų. Sunku nustatyti skirtingų HDAC histono substrato specifiškumą. Pagrindinė priežastis yra ta, kad daugelis išgrynintosHDACpasižymi labai mažu skirtingų HDAC deacetilinimo aktyvumu ir funkciniu pertekliumi [13]. Vieno HDAC nario praradimo ar numušimo gali nepakakti bendram histono acetilinimui pakeisti. Be to, HDAC yra įdarbinami į tikslinius genus, susiedami su transkripcijos kompleksais (pvz., Sin3 kompleksu, NuRD kompleksu ir Co-REST kompleksu) [14]. Taigi HDAC specifiškumas genų reguliavime priklauso nuo partnerių baltymų, kuriuos jie susieja su skirtingais ląstelių tipais. Nors trys I klasės HDAC nariai (HDAC1, HDAC2 ir HDAC3) paprastai turi panašias sekos ypatybes, kai kurie tyrimai parodė, kad HDAC3 (ir galbūt visi I klasės HDAC) turi skirtingą substrato specifiškumą [15, 16]. Labai tikėtina, kad kiekvienas HDAC turi savo specifinį tikslinį profilį tam tikruose substratuose, todėl reikia išsamesnio tyrimo. Kaip ir beveik visi fermentai, HDAC yra funkciškai reguliuojami jų veiklai. Tarp daugybės skirtingų lygių reguliavimo mechanizmų, baltymų ir baltymų sąveika ir modifikacijos po transliacijos (PTM) yra du gerai maitinami mechanizmai. Daugelis HDAC neveikia atskirai, bet veikia kaip daugelio baltymų komplekso komponentas, kuris padeda atskiriems HDAC efektyviau ir specifiškiau vykdyti katalizinį aktyvumą [17]. Labai dažnai HDAC veikia susidarant dideliems baltymų kompleksams. Išsamios biocheminės analizės parodė, kad HDAC1 ir HDAC2 kartu egzistuoja trijuose pagrindiniuose daugiaproteininiuose korepresorių kompleksuose: Sin3, NuRD (nukleozomų remodeliavimas ir deacetilinimas) ir CoREST (elementų -1-tildymo transkripcijos faktoriaus bendras represorius) [14]. . HDAC yra ne tik baltymų modifikatoriai, jiems taip pat gali būti taikomi įvairūs PTM. Fosforilinimas yra plačiausia tyrimo modifikacija. HDAC1 gali būti fosforilintas kazeino kinazės (CK2) ir nuo cAMP priklausomos kinazės PKA [18]. Fosforilinimas tiek serine (S) 421, tiek S423 yra būtinas HDAC1 fermentiniam aktyvumui, o šių dviejų vietų mutacijos žymiai sumažina jo aktyvumą ir kompleksų susidarymą. CK2 taip pat gali fosforilinti HDAC2 422 ir 424 vietose (HDAC1 S421 ir S423 homologai) ir S394, pagrindinėje HDAC2 fosforilinimo vietoje [19]. Nuosekliai mes taip pat nustatėme S394 fosforilinto Hdac2 buvimą besivystančiose inkstuose, atlikdami masės spektrometrijos analizę (Liu ir kt., nepaskelbta). Be to, HDAC1 ir HDAC2 fosforilinimą grįžtamai reguliuoja baltymų fosfatazė PP1 [20]. Tyrimai taip pat atskleidė, kad PP2A reguliuoja hipertrofinį atsaką defosforilindamas HDAC2 S394 žmogaus širdyje [21]. Bendrai HDAC yra svarbūs epigenetiniai moduliatoriai ir vaidina vaidmenį daugelyje biologinių procesų. Jų veiklą griežtai kontroliuoja keli mechanizmai, tokie kaip baltymų ir baltymų sąveika ir PTM. Daugiaproteinų komplekso susidarymas lemia ne tik HDAC aktyvumą, bet ir jų substrato specifiškumą. Tikėtina, kad HDAC molekuliniai pokyčiai turės didelį poveikį žmonių sveikatai ir ligoms. Šioje apžvalgoje norėtume apibūdinti HDAC vaidmenį inkstų vystymuisi ir ligoms.

HDAC vaidmuo inkstų vystymuisi

I klasės HDAC visur esanti ekspresija ir didelis deacetilazės aktyvumas atitinka jų funkcinę reikšmę. Įprastos HDAC1 išmuštos pelės yra mirtinos embrionams, todėl atsiranda rimtų proliferacijos defektų ir augimo sulėtėjimo [22]. Keista, bet sąlyginis HDAC1 išmušimas yra gerai toleruojamas keliuose audiniuose, o pelės yra gyvybingos, greičiausiai dėl HDAC1 ir HDAC2 funkcinio pertekliaus vėlesnio vystymosi ir postnatalinio gyvenimo metu [22]. HDAC 1 ir HDAC2 bendras ištrynimas yra žalingas visuose tirtuose audiniuose [22]. Be to, HDAC{11}}null pelės miršta po gimimo per 24 valandas dėl širdies disfunkcijos [22]. Inkstuose,HDACyra visur ir labai išreikšti. RT-PGR analizė rodo, kad HDAC1, 2, 3, 4, 7 ir 9 vystymasis yra kontroliuojamas ir ženkliai mažėja bręstant nuo embriono iki naujagimio ir suaugusiųjų [23]. Inkstų branduolio lizatų Western blot analizė dar labiau patvirtina, kad Hdac1–3 baltymų yra labai daug embriono inkstuose ir po gimdymo jie yra sumažėję [23]. Imuninis dažymas atskleidžia, kad Hdac 1 ir 2 yra stipriai išreikšti skirtingose ​​besivystančiose inkstuose naujagimių (P0) pelių inkstuose, įskaitant nediferencijuotą metanefrinį mezenchimą, išsišakojusius šlapimtakio pumpurus ir stromą (1 pav. ). Hdac1 ir 2 sutampa ir yra išskirtinai branduoliuose, išreikštuose besivystančiose ir P21 inkstuose (1 pav.). Didelė Hdac3 ekspresija taip pat buvo aptikta besivystančiame inkstuose, įskaitant podocitus. Priešingai, Hdac 5, 6 ir 8 yra konstituciškai išreikšti. Inkstų mikrokraujagyslės išreiškia Hdac 7, 8 ir 9 [24]. Bendrai I ir II klasės HDAC genai yra skirtingai reguliuojamiinkstų vystymasis. Išraiška visųHDACinkstuose buvo gerai dokumentuota neseniai atlikta apžvalga [25]. Tačiau erdvėje ir laike apribotas pasiskirstymasHDACnekeičia visuotinių histonų H3 ir H4 acetilinimo lygių, o tai rodo glaudų HAT ir HDAC funkcijų susiejimą normalaus vystymosi metu [23].

Tarp I klasės HDAC HDAC1 ir HDAC2 yra evoliuciškai susiję vienas su kitu ir abu yra labai gausiai išreikšti daugelyje audinių. HDAC1 ir HDAC2 gali sudaryti homo- arba heterodimerus ir randami kartu beveik visuose branduolinių baltymų kompleksuose, įskaitant tris gerai apibūdintus korepresorių kompleksus: Sin3, NuRD ir Co-REST [14, 26]. Sąlygiškai pašalinus Hdac1 ir Hdac2 iš šlapimtakių pumpurų (UB) linijos su Hoxb{13}}Cre, tyrimai atskleidė, kad pelėms, kurių Hdac1 ir Hdac2 ištrinti ne daugiau kaip trys aleliai, reikšmingų inkstų vystymosi anomalijų nepastebėta [27]. Šios pelės gali išgyventi iki pilnametystės be jokių augimo ar vystymosi sutrikimų. Priešingai, visų keturių Hdac1 ir Hdac2 alelių ištrynimas vienu metu sukelia ankstyvą postnatalinį mirtingumą iki 2–4 savaičių [27]. P0 išmuštų pelių inkstų audinys parodė nefrogeninės zonos nebuvimą, žievės-meduliarinio modelio trūkumą ir daugybinių epitelio cistų susidarymą, o tai rodo lemiamą Hdac1 ir Hdac2 vaidmenį ir funkcinį perteklumą formuojant inkstus. ir funkcija [27]. Tyrimai taip pat rodo, kad Hdac1 ir Hdac2 praradimas UB epitelyje sukelia ryškų naviko slopinančio baltymo p53 hiperacetilinimą, kad padidėtų p53 stabilumas ir transkripcijos aktyvumas [27]. Nors p53 yra labai svarbus naviko slopintuvas, neribotas p53 aktyvumas kenkia inkstų formavimuisi, greičiausiai dėl netinkamos ląstelių mirties ar proliferacijos defektų [28].

Inkstuose yra keletas specializuotų ląstelių tipų, turinčių rajono fiziologines funkcijas. Inkstų formavimąsi žinduoliams inicijuoja abipusė sąveika tarp dviejų audinių tipų – šlapimtakio pumpuro ir metanefrinio mezenchimo [5, 29–31]. „Six2 plus cap“ mezenchimas yra daugiapotentė savaime atsinaujinanti nefrono progenitorinė ląstelė (NPC), kuri sukuria funkcinį nefrono epitelį [30]. Norėdami sužinoti apie HDAC1 / 2 vaidmenį palaikant ir diferencijuojant NPC, mes sąlyginai pašalinome Hdac1 ir Hdac2 su Six2eGFPCre (Six2TGC) pelėmis [30]. Pelės, turinčios NPC specifinę dvigubą HDAC1 ir HDAC2 (visų keturių alelių) deleciją, gimė normaliais Mendelio santykiais, tačiau mirė netrukus po gimimo [4]. Mutantiniai inkstai postnatalinę dieną (P) 0 parodė mažą inkstų dydį, nefrogeninės zonos nebuvimą, besiformuojančių nefronų ir glomerulų trūkumą ir daugybinių cistų susidarymą [4]. Panašiai kaip Hdac1 ir Hdac2 delecija UB linijoje, vieno HDAC1 arba HDAC2 alelio pakanka nefrogenezei užtikrinti [4]. Mūsų rezultatai parodė, kad histono deacetilazės 1 ir 2 (HDAC1/2) yra būtinos reguliuojant nefrono pirmtakų ir inkstų pūslelių transkripcijos programas [4]. HDAC1/2 vaidina du vaidmenis, kad subalansuotų savaiminį NPC atsinaujinimą ir diferenciaciją nefrogenezės metu (2 pav.): Viena vertus, HDAC1/2 reikalingas visų žymenų genų (pvz., Six2, Sall1 ir) ekspresijai. Osr1) NPC ir šių ląstelių savaiminis atsinaujinimas; kita vertus, jie taip pat svarbūs siekiant slopinti kanoninių Wnt tikslinių genų ekspresiją ir užkirsti kelią NPC priešlaikinei diferenciacijai. Mūsų biocheminė ir ChIP analizė taip pat atskleidė, kad HDAC1 ir HDAC2 sąveikauja su Six2, Osr1 ir Sall1, transkripcijos reguliatorių tinklu, kuris palaiko NPC proliferacijos ir diferenciacijos pusiausvyrą [4]. Six2 yra pagrindinis besivystančio inksto transkripcijos faktorius ir vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant funkcinį savaiminio atsinaujinimo baseiną, dvigubai slopindamas NPC diferenciaciją ir skatindamas savęs atsinaujinimą. Six2 ir HDAC1/2 yra kartu ekspresuojami nediferencijuotuose NPC ir visi reikalingi nefrono progenitorinių ląstelių palaikymui ir priešlaikinės diferenciacijos prevencijai [4]. Manome, kad HDAC1/2 reikalingas dvigubai Six2 funkcijai, kad būtų galima tiksliai valdyti NPC savaiminį atsinaujinimą ir diferenciaciją.HDACgali deacetilinti ne tik histono baltymus, bet ir ne histoninius baltymus [12]. In silico prognozė, atlikta acetilinimo rinkinio sodrinimo (ASEB) kompiuterine programa [32], rodo keletą galimų vietų, atsakingų už Six2 acetilinimą p300 ir deacetilinimą Hdac1/2 (1 lentelė). Tarp jų lizinas (K) 46, K52 ir K71 yra Six2 domene (1–124), o K138 yra Six2 homeodomene [33]. Tyrimai parodė, kad Six domenas turi daug stipresnį polinkį į branduolio kaupimąsi ir buvo nustatyta, kad baltymas, susidedantis iš Six domeno ir homeodomeno, yra tik branduolyje [33]. Todėl labai tikėtina, kad šių galimų vietų acetilinimas būtų susijęs su Six2 baltymo branduolio lokalizacija ir (arba) transkripcijos aktyvumu. Neseniai mūsų genomo analizė parodė, kad Hdac1 ir Six2 kartu užima NPC atnaujinimo genų stiprinimo sritis, o Hdac1 prisijungimas rodo atvirą chromatiną NPC aktyviai transkribuotų genų promotoriaus srityje [34]. Kaip HDAC1 / 2 reguliuoja Six2 funkciją inkstų vystymuisi, reikia tolesnio tyrimo.

Žinduolių inkstai išsivysto dėl abipusės metanefrinio mezenchimo ir šlapimtakio pumpuro sąveikos. Stroma, trečioji linija, užpildanti intersticinę erdvę, yra kilusi iš skirtingų progenitorių, išreiškiančių transkripcijos faktorių Foxd1 [35]. Tyrimai rodo, kad Foxd1 ekspresuojanti žievės stroma yra daugiapotentė savaime atsinaujinanti pirmtakų populiacija, dėl kurios susiformuos žievės ir meduliarinės intersticinės ląstelės, mezangialinės ląstelės ir inkstų pericitai [35]. HDAC1 ir HDAC2 taip pat yra labiau išreikšti besivystančių inkstų stromoje [4, 23, 27]. Norėdami ištirti dviejų HDAC vaidmenį stromos linijoje, naudojame pelės modelį, kad sąlygiškai pašalintume HDAC1 ir HDAC2 su Foxd{12}}Cre [36]. Mūsų preliminarūs rezultatai parodė, kad specifinė HDAC1/2 delecija stromos pirmtakuose sukelia nenormalų nefrono pirmtakų išsiplėtimą (3 pav.), panašų fenotipą, pastebėtą Foxd1-Cre sukeltos Sall1 delecijos arba inkstų stromos abliacijos atveju [37, 38]. Tolesnis apibūdinimas, kaip stromos HDAC1 / 2 riboja ir reguliuoja pernelyg didelį nefrono išsiplėtimą, padėtų mums geriau suprasti epi genetinį inkstų formavimosi reguliavimą ir stromos bei nefrono kryžminį pokalbį.

HDAC ir inkstų intersticinė fibrozė

Lėtinė inkstų liga (LIL) yra vis labiau pripažįstama visuomenės sveikatos problema, kuriai būdingas laipsniškas ir negrįžtamas inkstų funkcijos blogėjimas. Inkstų intersticinė fibrozė yra CKD požymis. Inkstų intersticinei fibrozei būdinga inkstų kanalėlių atrofija, nenormalus ekstraląstelinės matricos (ECM) nusėdimas ir laipsniškas fibroblastų išsiplėtimas. Pagrindiniai patogeniniai mechanizmai yra sudėtingi ir įvairūs. Sukaupti įrodymai parodė, kad HDAC dalyvauja inkstų intersticinės fibrozės patogenezėje, o HDAC slopinimas daro antifibrozinį poveikį daugiausia šiais mechanizmais: (1) slopina profibrozinį TGF signalą, (2) užkerta kelią kanalėlių epitelio ląstelių apoptozei ir (3) padidina kaulų morfogenezės baltymo 7 (BMP7) ekspresiją [39]. Transformuojantis augimo faktorius beta (TGF-) yra transformuojančio augimo faktoriaus narys, kuris yra būtinas reguliuojant įvairius biologinius procesus. Žinduolių inkstuose buvo nustatytos trys TGF- izoformos: TGF- 1, TGF- 2 ir TGF- 3. Tarp jų TGF- 1 veikia per Smad ir ne Smad kelius, o jo vaidmuo inkstų fibrozei yra geriausiai apibūdintas (Yu ir kt., 2003; Meng ir kt., 2016). Nenormalus TGF- 1 aktyvavimas inkstuose sukelia intersticinę fibrozę, skatindamas fibroblastų proliferaciją ir nenormalios ekstraląstelinės matricos nusėdimą [40]. Ankstesni tyrimai parodė, kad gydymas trichostatinu A (TSA), visos I ir II klasės HDAC inhibitoriumi (HDACi), sumažina inkstų fibrozę vienpusio šlapimtakio obstrukcijos (UUO) pelės modelyje [41]. Gydymas TSA taip pat žymiai inaktyvavo fibroblastus. Be to, HDAC1 arba HDAC2 nutildymas blokavo inkstų fibroblastų proliferaciją, sumažindamas STAT3 (signalų keitiklio ir 3 transkripcijos aktyvatoriaus), signalinės molekulės, susijusios su inkstų fibroblastų proliferacija ir inkstų fibrozės vystymusi, fosforilinimą [42]. Tolesni tyrimai parodė, kad gydymas TSA taip pat padidina BMP-7 ekspresiją ir susilpnina inkstų pažeidimo patogenezę [43, 44]. Kadangi BMP-7 skatina apsaugą nuo TGF- -sukeliamos inkstų fibrozės, BMP-7 ekspresijos atkūrimas yra dar vienas pagrindinis mechanizmas, kuriuo HDAC slopinimas užkerta kelią progresuojančiai ŠKL [44]. Be to, MS-275 arba Fk228 (selektyvūs I klasės HDAC inhibitoriai) skyrimas žymiai susilpnina inkstų fibrozės progresavimą, nes slopina inkstų fibroblastų aktyvaciją ir proliferaciją, o tai rodo, kad I klasės HDAC vaidina vyraujantį vaidmenį inkstų fibrozėje [45, 46].

HDAC ir diabetinė inkstų liga

Diabetaspasaulyje serga daugiau nei 451 milijonas žmonių, o diabetinė nefropatija (DN, inkstų liga sergant cukriniu diabetu) yra dažniausia LŠL priežastis. Galutinės stadijos inkstų liga (ESKD) yra paskutinė inkstų ligos stadijaCKD. Tai yra tada, kai abu inkstai nebegali patenkinti kūno poreikių kasdieniame gyvenime. Dažniausios ESRD priežastys Jungtinėse Valstijose yra diabetas ir aukštas kraujospūdis [47]. Laipsniškas ECM kaupimasis glomerulų mezangiume ir tubulointerstitium yra DN požymis. Keli ikiklinikiniai tyrimai parodė HDAC slopinimo veiksmingumą eksperimentiniuose diabetinės inkstų ligos modeliuose [48, 49]. Ankstyvieji tyrimai pranešė apie padidėjusį HDAC2 aktyvumą streptozotocino (STZ) sukeltuose diabeto inkstuose ir žiurkių inkstų proksimalinėse kanalėlių epitelio ląstelėse (NRK-52E), veikiamose TGF- 1 [50]. HDAC2 siRNR numušimas sumažino fibronektino ir -SMA ekspresiją NRK-52E ląstelėse. Gydymas TSA sumažino ECM komponentų ekspresiją ir užkirto kelią epithelial-mezenchiminiam perėjimui (EMT). Pastebėta, kad valproinė rūgštis (VPA) (kitas HDACI/II inhibitorius) arba SK704 (selektyvus I klasės HDAC inhibitorius) daro panašų poveikį NRK{16}}E ląstelėms, o tai patvirtina esminį I klasės HDAC vaidmenį kuriant diabetinė inkstų liga [50].

Endoplazminio tinklo (ER) stresas, kurį sukelia reaktyviosios deguonies rūšys (ROS), yra susijęs su DN vystymusi [51]. Epidermio augimo faktoriaus receptorius (EGFR) tarpininkauja oksidaciniam stresui, o EGFR aktyvacija buvo susijusi su diabetu sergančiomis pelėmis. EGFR/AKT/ROS/ER streso signalizacija vaidina esminį vaidmenį DN progresavime, o EGFR slopinimas gali būti galima terapinė DN strategija [51]. Tyrimai parodė, kad cukriniu diabetu sergančių žiurkių gydymas vorinostatu 4 savaites žymiai sumažino EGFR lygį ir slopino inkstų augimą bei glomerulų hipertrofiją, o tai rodo, kad HDAC gali vaidinti ankstyvą DN dėl EGFR aktyvinimo [48].

Podocitai yra galutinai diferencijuotos epitelio ląstelės ir yra svarbus inkstų filtravimo barjero komponentas [52]. Podocitų pažeidimas pagreitina DN progresavimą prarandant inkstų filtravimo barjero vientisumą, todėl baltymai patenka į šlapimą (proteinurija) [52]. Atlikus duomenų bazės analizę, didesnis HDAC1 ir HDAC2 aktyvumas buvo aptiktas proteinurinių pelių glomerulų mikromatricoje (Inoue ir kt., 2019). Neseniai atlikti tyrimai parodė svarbų podocitų HDAC aktyvumo vaidmenį reguliuojant pelių ir žmogaus glomerulų ligas ir tvirtai rodo, kad HDAC1 ir HDAC2 aktyvumo slopinimas gali slopinti žmogaus proteinurijos progresavimą.inkstų liga.VPA (I klasės HDAC inhibitorius, FDA patvirtintas vaistas) ir suberanilohidroksamo rūgšties (SAHA) skyrimas sumažino proteinuriją ir sumažino glomerulosklerozės vystymąsi daugelyje graužikų glomerulų pažeidimo modelių. Podocye specifinės HDAC1 ir HDAC2 abliacijos pelės buvo atsparios progresuojančiai glomerulosklerozei. Be to, išilginė 120,{5}} veteranų senėjimo kohortos tyrimo dalyvių analizė parodė stiprų apsauginį gydymo VPA poveikį numatomo glomerulų filtracijos greičio mažėjimui [52].

Apibendrinant,inkstų ligasedėldiabetasišlieka dažniausia lėtinio inkstų nepakankamumo priežastis, o HDACi teikia klinikinės naudos gydant diabetinę inkstų ligą.

Klauskite daugiau: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501