Autofagijos-lizosomų kelias kaip galimas terapinis taikinys sergant Parkinsono liga 2 dalis

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

3.4.2. Makroautofagijos vaidmuo PD

Makroautofagijos ir jos defektų dalyvavimas buvo plačiai ištirtas gydant neurodegeneracines ligas ir sinukleinopatiją, kai kuriuose tyrimuose taip pat kalbama apie PD[141-144]. Besikaupę įrodymai rodo, kad PD dalyvauja keli makroautofagijos kelio komponentai (3 pav.). PD pacientų genetinė analizė atskleidė nenormalius genų, koduojančių ATG5, ATG7, ATG12 ir MAP1LC3B, ekspresijos lygius (2 lentelė). Du nepriklausomi egzomų sekos nustatymo tyrimai [145,146] taip pat nustatė vakuolinio baltymo rūšiavimo ortologo 35 (VPS35) geno taškines mutacijas, sukeliančias autosominę dominuojančią PD (PARK17) formą (2 lentelė). Šis monogeninis PD potipis yra retas, o tikslus VPS35 mutacijų (ypač VPS35 D620N) vaidmuo dar nėra visiškai suprantamas (aptartas [147I. Nepaisant to, šis patogeninis poveikis pabrėžia retromero, labai konservuoto su membrana susijusio produkto, vaidmenį. baltymų kompleksas, kuriame VPS35 yra esminis komponentas -syn skilimo kelyje [148,149].cistanche privalumaiDA neuronų, kuriuose nėra VPS35 geno, tyrimai rodo -syn kaupimąsi ir toksiškumą, ypač mitochondrijų susiliejimo ir funkcijų praradimą[150]. ATG9 prekybos defektai (fagoforo išplėtimui reikalinga ATG9 sistema) taip pat buvo susiję su mutantu VPS35, dėl ko kaupiasi -syn. Padidėjęs VPS35 lygis PD pelėms išgelbėjo -sin kaupimąsi ir sukėlė neuroprotekciją, parodydamas, kad VSP35 reguliavimas gali būti įdomus gydant PD[147,151].

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

Nors vis dar diskutuojama, naujausi duomenys rodo, kad dalyvauja selektyvesni autofagijos keliai, ypač nukreipti į -sin, tai yra, sinucleinfagiją (1 lentelė)[58]. In vitro ir in vivo tyrimai, atlikti su mikroglijų ląstelėmis, aiškiai parodė, kad -syn buvo suskaidomas per makroautofagiją. Į rinkliavą panašus receptorius (TLR)-4 ant mikroglijos atpažįsta -syn ir suaktyvina NF-kB signalizaciją, o tai savo ruožtu keičia SQSTM1 transkripciją. Pagamintas baltymas, kurio kiekis yra padidėjęs, selektyviai jungiasi prie internalizuoto -sin, todėl jis kolokalizuojasi su autofagosomomis. cistanche cholesterolis TLR{10}} ir SOSTM1 trūkumas keičia autofagijos sukeltą -syn degradaciją [58]. Taigi, TLR-4 arba SQSTM1 gali būti svarbūs žymenys neuronuose, kuriuose susikaupė x-syn.

3.4.3.CMA vaidmuo PD

Be mitofagijos ir lizosominės makroautofagijos, kurios turi santykinai nusistovėjusius vaidmenis skaidant -syn, atrodo, kad CMA taip pat dalyvauja šiame gyvybiškai svarbiame procese. CMA yra centrinis procesas, skaidantis baltymus, turinčius specifinį penkių aminorūgščių derinį – „KFERQ motyvą“ (2 ir 3 paveikslai). Šis motyvas leidžia chaperono šilumos šoko baltymui A8 (HSPA8) / giminingam 70 kDa baltymui (HSC70) surišti substrato baltymą ir nukreipti jį į lizosomų membraną, kur jis susiduria su lizosomomis susietu 2A tipo membranos baltymu (LAMP2A), kuris vaidina lemiamas vaidmuo. Komplekso surišimas skatina LAMP2A multimerizaciją, kad susidarytų su membrana susietas aukštesnės molekulinės eilės kompleksas. Tada šiame komplekse išskleidžiamas substrato baltymas ir perkeliamas į lizosomą. Lizosomose gyvenanti HSPA8 izoforma (Lys-HSPA8) prisideda prie substrato baltymo perkėlimo per membraną link lizosomų spindžio, kur jį skaido rūgštinės hidrolazės [36, 152-155]. -syn turi į KFERO panašų motyvą, o jo CMA sąlygotas degradavimas yra žymiai sumažintas -syn konstrukcijoms, kuriose nėra į KFERQ panašaus motyvo, ir dėl LAMP2A numušimo [152, 156].

Įdomu tai, kad kitas baltymas, daug leucino turinti kartotinė kinazė 2 (LRRK2), kuri taip pat yra susijusi su šeiminėmis PD formomis (2 lentelė), yra suskaidoma lizosomose kaip CMA dalis. Priešingai, labiausiai paplitusi patogeninė LRRK2 mutantų forma G2019S yra prastai skaidoma šiuo būdu [154, 157]. CMA aktyvumą galima moduliuoti translokacijos komplekso surinkimo / išmontavimo greičiu [40]. Šiame kontekste pagrindinis PD atradimas buvo atradimas, kad tiek laukinio tipo, tiek kelių patogeninių mutantų LRRK2 formų lizosominis surišimas padidėjo esant kitiems CMA substratams. Šie substratai trukdo organizuoti CMA translokacijos kompleksą, nes sustiprintas surišimas slopina CMA translokacijos komplekso surinkimą prie lizosomų membranos. Reaguodamos į šį slopinimą, paveiktos ląstelės gamino daugiau LAMP2A. Panaši ypatybė pastebėta PD pacientų, turinčių LRRK2 mutacijas, smegenyse. Dėl šio mechanizmo kaupiasi kiti CMA substratai, įskaitant -syn, kurie lieka surišti ilgiau nei įprastai lizosomų membranos paviršiuje ir laukia translokacijos [157]. Taigi, sergant PD, SCNA genas nėra vienintelis, prisidedantis prie patologijos, taip pat gali būti įtraukti genai, dalyvaujantys agreguoto -syn pašalinime [154]. Šis atradimas yra reikšmingas, nes ir mutantinis sinchronizavimas, ir agreguotas sinchronizavimas, išvengę autofaginio skilimo, gali trukdyti CMA procesui neuronuose ir sukelti neuronų ląstelių mirtį [158].

Keletas pomirtinių tyrimų atskleidė, kad greitį ribojančių CMA komponentų LAMP2A ir HSPA8 lygis yra sumažintas PD sergantiems pacientams, ypač SNpc [156,159,160]. Įdomu tai, kad aukščiau aprašytas oksiduotas mitochondrijų reguliatorius MEF2D taip pat jungiasi su HSPA8 ir netiesiogiai dalyvauja CMA [161]. Pacientų, sergančių sporadine PD, periferinių leukocitų tyrimai parodė, kad LAMP2 transkripto ir baltymų kiekis yra žymiai mažesnis, palyginti su sveikų asmenų lygiu [162]. Nors tame pačiame tyrime atrodė, kad buvo sukelta makroautofagija (išmatuota MAP1LC3I analize), ši išvada nusipelno išsamesnio nepriklausomo patvirtinimo, pridedant autofaginio srauto matavimą (pradiniame tyrime nebuvo atlikta).

Cistanche gali kovoti su žydėjimu

Keletas kitų su autofagija susijusių genų ir baltymų, susijusių su CMA, buvo susiję su PD. Pavyzdžiui, į peroksiredoksiną panašus redokso jutiklis DJ-1 moduliuoja SQSTM1 aktyvumą ir su ubikvitinu konjuguotų baltymų nukreipimą į makroautofagiją, esant oksidaciniam stresui, kurį sukelia naviko nekrozės faktoriaus ligandų superšeimos 10 narys (TNFSF10/TRAIL)[163]. ]. Mutavusio D-1 (PARK7) reikšmė ankstyvai šeiminei PD yra gerai žinoma (2 lentelė). DJ-1 dalyvauja atliekant įvairias ląstelių funkcijas, įskaitant antioksidanto vaidmenį, chaperono funkcijas, transkripcijos reguliavimą ir mitochondrijų Ca tranzitų valdymą ir kt. Šis baltymas reguliuoja p53-sukeliamą mitochondrijų disfunkciją, stabilizuoja su mitochondrijomis susijusias ER membranas ir sąveikauja su antiapoptoziniais baltymais [164]. Be poveikio mitofagijai ir lizosomų makroautofagijai, DJ-1 taip pat moduliuoja CMA sąveikaudamas su LAMP2A ir lizosominiu HSPA8 [165]. Visų pirma, jis palydi laukinio tipo sinchronizaciją, kad CMA suskaidytų. DJ-1 geno trūkumas slopina CMA aktyvumą ir -syn degradaciją tiek in vitro, tiek in vivo[165]. Priešingai, DJ-1 stabilizuojasi žievės neuronuose CMA tarpininkaujamu procesu, kuriame dalyvauja LAMP2A. [166]. Įdomu tai, kad mutuoti -syn baltymai gali pabėgti nuo CMA sukelto skilimo, o tai dar kartą palaiko selektyvų CMA autofagijos procesą.

Be sutrikusios autofagijos dėl su CMA susijusių genų šeiminėje PD, CMA pokyčiai taip pat buvo susiję su sporadine PD, kuri sudaro daugumą PD atvejų. Šioje aplinkoje etiologiją yra sudėtingiau apibrėžti ir ji gali būti susijusi su įvairiais veiksniais, įskaitant aplinkos (pvz., pesticidus) ir ląstelių (pvz., oksidacinio streso; žr. aukščiau) stresorius. Siūlomas CMA sutrikimo dalyvavimas PD patogenezėje dar labiau patvirtinamas su amžiumi susijusiais paties LAMP2A baltymo pokyčiais, dėl kurių laipsniškai mažėja CMA, o vėliau liga paspartėja vyresnio amžiaus pacientams [154,156,157,167,168].

Pastaruoju metu keli reikšmingi duomenys išryškino įvairius imuninius pokyčius, dėl kurių PD yra susijusi su autoimuninėmis savybėmis ir gali būti laikoma autoimunine liga [87]. Serumo autoantikūnų, reaguojančių su LAMP2A, buvimas PD dar nebuvo ištirtas.cistanche deserticola šalutinis poveikisŠie autoreaktyvūs antikūnai neseniai buvo aprašyti autoimuninių pacientų, sergančių vilklige ir glaudžiai susijusiomis sisteminėmis autoimuninėmis ligomis, serume[169].

3.4.4.Lizosomų vaidmuo sergant PD

Nepriklausomai nuo skirtingų autofagijos tipų vaidmenų sergant PD (makroautofagija, CMA ir net kai kurios sekrecinės autofagijos formos[170]), lizosomos vaidina pagrindinį vaidmenį skaidant -syn. Lizosomų fermentų kiekio pokyčiai (ypač hidrolazės) turi įtakos skilimo procesui, todėl kaupiasi baltymų agregatai, kurie sukelia neuronų pažeidimus [48]. Tyrimai parodė, kad pacientų, sergančių FD, smegenų skystyje (CSF) sumažėjo lizosomų hidrolazių, tokių kaip o-mannozidazės, -mannozidazės ir gliukocerebrozidazės (GBA), kiekis.cistanche dosage redditPriešingai, to paties paciento serume šių hidrolazių aktyvumas reikšmingai nepakito [171]. Hidrolazių koncentracijos skirtumas CSF dabar naudojamas diagnostikos tikslais [171]. Priešingai, nustatyta, kad PD sergančių pacientų likvoro o-syn lygis labai sumažėjo [172]. Šie sumažėję lygiai tikriausiai atsirado dėl a-syn kaupimosi LB[172]. Keli genai, susiję su PD, taip pat yra tiesiogiai susiję su lizosomų funkcijomis. Kaip minėta pirmiau, visi autofagijos keliai tam tikru momentu apima lizosomas, kaip tašką, į kurį medžiaga tiekiama perdirbti įvairiais fermentais[48]. Tarp fermentų, susijusių su šiais procesais, katepsinas D yra susijęs su -syn skaidymu. Drosophila tyrimai parodė, kad dėl katepsino D trūkumo lizosomose ir vėlyvosiose endosomose kaupiasi neapdoroti substratai [10,148].

GBA, užkoduotas GBAl, yra dar vienas lizosomų fermentas, dalyvaujantis a-syn skaidyme. GBA funkcijos stoka arba mažas GBA lygis žmogaus smegenyse skatina oligomerinės formos o-syn kaupimąsi [173-175], o tai savo ruožtu trukdo GBA brendimui[173] ir sukelia užburtą ratą. . Heterozigotinės mutacijos ATP10B, koduojančio ATP10B (2 lentelė), vėlyvą endolizosominę lipidų flipazę, kuri perkelia lipidus gliukozilceramidą ir fosfatidilcholiną link citozolinės membranos lapelio, buvo susijusios su PD [13]. Šios mutacijos pakeičia ATP10B translokacijos funkcijas, todėl kaupiasi gliukozilceramidas, kuris gali sukelti lizosomų disfunkciją [13]. ATP13A2 (PARK9) (2 lentelė) yra dar vienas lizosominis baltymas, svarbus sergant PD. Jis yra atsakingas už katijonų transportavimą į lizosomas panašiose pūslelėse. ATP13A2 mutacijos buvo pastebėtos ankstyvoje PD[12]. In vitro tyrimai patvirtino, kad padidėjęs ATP13A2 baltymų kiekis sumažina -sin sukeltą toksiškumą [176,177]. Panašiai sumažėjo -galaktozidazės A transkripto ir baltymų kiekis PD pacientų periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse [178]. Be to, PD pacientų smegenų tyrimai atskleidė, kad DA neuronuose yra daug į lizosomas panašių pūslelių ir granulių, o tai rodo, kad net paskutinėse ligos stadijose šie neuronai patiria aktyvią apoptozę ir dalyvauja autofagijos procesuose [179].

Žmogaus transmembraninis baltymas 175 (TMEM175), vienas iš labai išreikštų genų, koduojančių su lizosomomis susietus K plius kanalus, taip pat buvo susietas su PD patogeneze. Tiek in vitro, tiek in vivo neuronų tyrimai patvirtino, kad TMEM175 trūkumas provokuoja ox-syn kaupimąsi su makroautofagijos, lizosomų degradacijos ir mitochondrijų kvėpavimo procesų defektais [117].

Kitas lizosominis baltymas, turintis reikšmingų sąsajų su PD, yra transkripcijos faktorius EB (TFEB), kuris koordinuoja lizosomų hidrolazių, membraninių baltymų ir genų, dalyvaujančių autofagijoje, ekspresiją. Šis pagrindinis lizosomų biogenezės reguliatorius yra reguliuojamas žinduolių rapamicino (mTOR) C1 taikinio, fosforilinant specifines serino liekanas [180. Tyrimas, pagrįstas o-syn sukelto toksiškumo graužikų modeliu, patvirtino, kad autofagijos-lizosomų kelias yra sutrikęs, o TFEB išlieka citozolyje. Todėl didėjantis autofagijos sukeltas SNCA degradavimas per TFEB reguliavimą galėtų būti perspektyvi PD prevencijos ir gydymo strategija [180-183]. Ikiklinikiniuose ir klinikiniuose tyrimuose keli tiesioginiai ir netiesioginiai TFEB agonistai buvo aprašyti kaip stiprūs reguliatoriai [183].

Apibendrinant, šie stebėjimai leidžia daryti išvadą, kad bet kokie vaistai, didinantys lizosomų funkcines savybes, turėtų turėti stiprų poveikį, sustabdyti PD progresavimą.

3.5.Ar autofagijos mechanizmai yra galimas selektyvios intervencijos į PD taikinys?

Ryšys tarp PD ir autofagijos disfunkcijos vis dar iš esmės nežinomas. Taigi, nėra pakankamai informacijos, kad būtų galima atsakyti į klausimą, ar autofagijos pakitimai pasireiškia visiems pacientams, sergantiems PD, ir nėra susiję tik su PD rizikos genais. Šiame kontekste būtų labai įdomu ištirti autofaginį aktyvumą ląstelių lygiu pacientams, turintiems ir be mutacijų su autofagija susietuose genuose. Nepaisant PD autofagijos defektų sudėtingumo, ši gyvybiškai svarbi ląstelių sistema gali būti didelio susidomėjimo tikslas gydant ligą. Iš tiesų, iki šiol, nors mūsų supratimas apie PD molekulines bazes ir jo diagnozę [184,185] gerėja, terapiniai PD aspektai išlieka žemiau lūkesčių, o veiksmingų ir specifinių vaistų arsenalas yra ribotas. Taigi dabartinės terapijos iš esmės yra simptominės, kuriomis siekiama iš dalies palaikyti dopamino kiekį, ribojant jo skaidymą naudojant monoaminooksidazės B inhibitorius, tiekiant dopamino pirmtakus naudojant levodopą [186] arba dopamino agonistus, tokius kaip ropinirolis, pramipeksolis ar rotigotinas [187]. ). Šiandien naudojama daugybė strategijų, įskaitant regeneraciniais vaistais pagrįstus sprendimus, pvz., ląstelių implantus, vaisiaus transplantatus, pacientui specifines audinių inžinerijos konstrukcijas, ir kai kuriuos pažangiausius technologinius metodus, apimančius infraraudonosios šviesos tiekimą tiesiai į SN. PD pacientų smegenys, buvo naudojamos arba yra tiriamos [188 189]. Biologiniai preparatai, tokie kaip antikūnai prieš a-syn (prazinezumabas, sukurtas Roche ir Prothena), buvo įvertinti, tačiau, deja, pirmojo II fazės klinikinio tyrimo metu jų sėkmė buvo ribota. Kitos įmonės taip pat tiria tą pačią galimą intervenciją su monokloniniais antikūnais prieš -syn [190].cistanche ekstrakto privalumaiTačiau ši gydymo linija tebėra neaiški; 2021 m. vasario mėn. buvo pranešta apie Biogen's Ipanema nesėkmę – šio monokloninio antikūno veikimo būdas yra panašus į Roche prasinezumabo. Tuo pačiu metu klinikiniuose tyrimuose vertinamos naujos farmakologinės intervencijos. Kai kurie iš jų taip pat nukreipti į -syn[191], o kiti nukreipti į TNF, transkripcijos faktorius, su branduoliniu faktoriumi susijusį eritroidinį 2- faktorių 2 (NRF2) ir PPARy, su G baltymu susietus receptorius, gliukokortikoidų receptorius, į gliukagoną panašų peptidą 1. (GLP1) ir uždegiminio / NLR šeimos pirino domeno, turinčio 3 (NLRP3) (žr.[187,192-194]). Microglial NLRP3 yra ilgalaikio neurouždegimo šaltinis, galintis prisidėti prie progresuojančio DA neuronų nykimo [195]. Taip pat tiriamos molekulės ir biologiniai preparatai, nukreipti į B ir T limfocitus. Šiame kontekste junginiai, nukreipti į autofagiją, išlieka neištirtu būdu kuriant novatoriškus PD gydymo būdus.

Buvo atlikta keletas koncepcijos įrodymų tyrimų su junginiais, nukreiptais į autofagiją in vitro ląstelėse ir in vivo, paprastai genetiškai nepakankamų gyvūnų modeliuose. Išbandytos molekulės buvo sukurtos taip, kad būtų nukreiptos į mitofagiją, makroautofagiją, CMA arba lizosomas (3 lentelė [196]). Mitofagijos kontekste, kadangi oksidacinis stresas yra viena iš pagrindinių mitochondrijų disfunkcijos priežasčių, agentai vertinami daugiausia siekiant apsaugoti nuo laisvųjų radikalų susidarymo arba juos neutralizuoti. Be to, buvo ištirtos medžiagos, nukreiptos į mitochondrijų biogenezę, pvz., branduoliniai kvėpavimo faktoriai 1 ir 2 (NRF1, NRF2), TFAM ir PGC 1- (aprašyti aukščiau) (3 lentelė). Šis procesas taip pat gali būti kontroliuojamas sureguliuojant keletą esminių jo sąveikų. Pavyzdžiui, naviko slopinimo baltymas p53 yra svarbus taikinys, nes jis sąveikauja su PRKN, slopindamas jo perkėlimą į citozolį. Palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis, PD pacientų uodeginiame branduolyje buvo išmatuotas žymiai didesnis p53 baltymo kiekis [197]. Eksperimentai su PD modeliais veiksmingai parodė, kad šios sąveikos slopinimas suaktyvina nuo PRKN priklausomą mitofagiją ir sumažina PD simptomus[197]. Kai kurie kiti taikiniai, susiję su mitofagijos keliu, buvo arba šiuo metu yra tiriami, susiję su PD[197-199]. Naujos perspektyvios molekulės apima selektyvius mitochondrijų deubikvitinazės USP30 inhibitorius, kurie neigiamai reguliuoja PRKN sukeltą mitofagiją [132 200]. Be to, buvo nustatyta, kad agentai, skirti mitochondrijų disfunkcijai, o ne mitofagijai per se (pvz., nimodipinas arba tetrahidroizochinolinas; 3 lentelė), turi apsauginį poveikį nuo PD [201, 202].

Nepriklausomi gyvūnų modelių tyrimai taip pat parodė, kad makroautofagijos stiprinimas, veikiant TFEB arba BECN1, gali apsaugoti neuronus nuo sinchronizavimo sukelto toksiškumo [180, 275]. Nikolini, ambroksolis, kurkuminas, spermidinas, Torin1, 2-hidroksipropil- -ciklodekstrinas (2-HP CD) arba gerai žinoma pagalbinė medžiaga trehalozė yra šios farmakologinės klasės atstovai (3 ir 4 lentelės). ) [196 276]. Svarbi molekulė, kurią reikia paminėti, yra Tat-Beclin{15}} peptidas, ląstelėms pralaidus peptidas, susidedantis iš BECN1 ({18}} likučių), konjuguoto su ŽIV-1 Tat baltymu. Ši peptidinė konstrukcija sustiprina autofagijos inicijavimą, sąveikaudama su autofagijos inhibitoriumi Golgi susijusiu su augalų patogeneze susijusiu baltymu 1 (GAPR-1/GLIPR2). Ši sąveika lemia BECN1 pasiskirstymą visame citozolyje, o taip pat padidina autofagosomų susidarymą neuronuose. Šio peptido analogai šiuo metu tiriami klinikiniuose tyrimuose.

Molekulės, nukreiptos į CMA, taip pat yra labai svarbios. Aiškiai įrodytas lemiamas LAMP2A vaidmuo o-syn skaidyme (žr. aukščiau). Ląstelės ir Drosophila, per daug ekspresuojančios LAMP2A, turi gebėjimą atsispirti a-sin sukeltam neurotoksiškumui arba neuronų degeneracijai ir su PD susijusioms savybėms [293, 294]. Šie duomenys kartu su aukščiau pateiktais duomenimis neabejotinai rodo, kad CMA reguliatoriai LAMP2A ir HSPA8 yra pasirenkami PD gydymo tikslai [192, 295]. Geranilgeranilacetonas, netoksiškas aciklinis izoprenoidinis junginys, kliniškai naudojamas kaip vaistas nuo opų Azijos šalyse ir yra žinomas HSP induktorius, veikiantis per šilumos šoko transkripcijos faktorių -1, forbolį 12-miristatą { {15}}acetatas ir kiti, gali būti tiriamosios molekulės, skirtos gydyti PD moduliuojant CMA kelią [296]. Kaip nurodyta pirmiau, ikiklinikiniuose arba klinikiniuose tyrimuose tiriama daugybė molekulių, nukreiptų į mitofagijos arba lizosomų autofagijos kelius (3 ir 4 lentelės). Tačiau, mūsų žiniomis, nė vienas iš jų dar nebuvo patvirtintas ir (arba) jau taikomas gydant PD.

4. Laukiama patenkinamų atsakymų – ateities tyrimai

Nemažai naujų tyrimų linijų siūlo naujus tyrimo būdus, kurių centre yra autofagija. Konkrečiame PD kontekste apžvelgėme kai kuriuos pagrindinius rezultatus, rodančius, kad taikymasis į mitofagijos ir CMA kelius gali būti priemonė apsisaugoti nuo su sinchronizavimu susijusio toksiškumo (B priede pateikiamas bendras reikšmingumo teiginys). Tačiau išlieka tam tikrų apribojimų, susijusių tiek su veiksmingų farmakologinių molekulių kūrimu, tiek su jų skyrimu, tiek su kai kuriais teoriniais sumetimais.

Tiesą sakant, labai nedaug molekulių yra selektyvios vienos rūšies autofagijai ar net autofagijai, skirtingai nuo kitų ląstelių kelių, tokių kaip apoptozė [48 271, 297-301] (4 pav.). Todėl dauguma molekulių gali turėti nepageidaujamą šalutinį poveikį, ypač kai jos skiriamos kasdien vidutiniu ar ilgalaikiu PD pacientams. Junginio stabilumas taip pat gali būti jo naudojimo apribojimas. Apskritai pusinės eliminacijos laikas organizme yra apie 10-25 min., ypač kepenyse. Tačiau reikia paminėti, kad daugumoje organų ir audinių autofagosomų formavimosi indukcija vyksta labai greitai. Todėl autofagijos aktyvinimas išlieka racionalia tiksline strategija, kai kaupiasi agreguoti baltymai. Be to, autofagosomos paprastai greitai perdirbamos. Tai yra pranašumas, atsižvelgiant į galimus toksinius reiškinius, susijusius su sukeltos / aktyvuotos autofagijos pasekmėmis. Tačiau tai taip pat gali būti apribojimas ta prasme, kad reikės pratęsti gydymo laikotarpius. Tiesą sakant, konkrečiu neuronų atveju autofagosomų biogenezė yra labai sudėtinga ir buvo aprašytas tam tikras nevienalytiškumas, atsižvelgiant į nagrinėjamą neuronų skyrių. Šis aspektas tebėra diskusijų objektas. Taip pat reikia papildomos informacijos in vivo apie autofagosomų formavimąsi ir dinamiką kuriant ir brandžias sistemas [302].

Autofagija yra labai dinamiškas suskaidytas procesas; jis gali padidėti tam tikruose organuose ir audiniuose, bet sumažėti kituose to paties subjekto organuose. Šis diferencinis aktyvinimas buvo aprašytas keliuose lėtinio uždegimo ir autoimuninių ligų modeliuose, pavyzdžiui, pelių modeliuose, sergant Sjogreno sindromu [303], lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija[304] ir lėtiniu namų dulkių erkės sukeltu kvėpavimo takų uždegimu [305]. Kalbant apie neuronus, kaip nurodyta aukščiau, autofagija yra dar sudėtingesnė, o specifiniai kelio etapai vyksta skirtinguose tarpląsteliniuose skyriuose. Dėl to asmens gydymas junginiu, sukeliančiu ar slopinančiu autofagiją, gali turėti įvairių individualių padarinių. Dėl šio poveikio įvairovės, gydant subjektą inhibitoriumi, kitame audinyje galima atkurti neįprastai silpną autofaginio aktyvumo lygį, kaip rodo CMA moduliatoriaus peptido P140 poveikis [303-305]. P140, nukreiptas į CMA ir tikriausiai netiesiogiai makroautofagiją, parodė koreguojantį poveikį pakitusiai CMA veiklai, tačiau neturi jokio poveikio baziniam, gerai subalansuotam ir gyvybiškai svarbiam autofagijos procesui. Šis terapinis peptidas šiuo metu vertinamas III fazės klinikiniuose tyrimuose dėl vilkligės.cistanche cholesterolioKitas svarbus klausimas, kuris kyla, yra gydymo laikas, atsižvelgiant į ligos eigą. Kaip anksti turėtume įsikišti, kad pamatytume veiksmingumą? Šis aspektas iš tikrųjų nebuvo išspręstas ir kelia bendrą tokio gydymo naudos ir rizikos klausimą. Su amžiumi mažėjančios autofagijos funkcionalumas taip pat yra aspektas, į kurį reikia atsižvelgti gydant bet kokį autofagija pagrįstą PD.

5. Bendrosios išvados

Nors šioje apžvalgoje aprašyti svarstymai išryškina kai kurias mūsų supratimo ir įvertinimo spragas apie autofagijos moduliatorių potencialą gydyti PD, kelios molekulės žada ateities specifinį gydymą. Svarbus aspektas, kurį reikia pabrėžti, yra tai, kad šios molekulės veikia ląstelių mechanizmą, o ne galutinę sukeltą žalą. Todėl jie galėtų būti įtraukti į ankstyvą gydymą arba netgi kaip prevencinių strategijų dalis, siekiant išvengti arba sustabdyti ligos vystymąsi.

Įdomu tai, kad be aukščiau aprašytų PD molekulių, kitos, nukreiptos į autofagiją, parodė teigiamą poveikį neurodegeneracinėms ligoms [306-309], todėl galbūt būtų galima peržiūrėti jų indikacijas. Tai, pavyzdžiui, nuoroda, Lu AE58054/idalopirdinas, SB-742457, latrepirdinas, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662, RSVA314, RSVA405, AUTEN{9} }, cistatinas C, MSL, digoksinas, FTY720, karbamazepinas, cimetidinas, klonidinas, verapamilis, SMER28, BRD5631 ir AUTEN-67, be kita ko. Tačiau jų selektyvumas, veiksmingumas ir saugumas turi būti įrodytas PD kontekste. Atliekamas platus darbas siekiant atrasti naujų stiprių cheminių junginių, skirtų PD gydymui [308 310]. Nauji taikiniai, glaudžiai susiję su autofagijos keliais, taip pat gali būti svarbūs sergant PD, pavyzdžiui, su baltymu O susijusi N-acetil- -D-gliukozaminidazė (O-GlcNAcase)[311,312].

Techniniu požiūriu čia verta priminti, kad labai rekomenduojama ištirti šių naujų strategijų veiksmingumą keliuose nepriklausomuose modeliuose tiek in vitro, tiek in vivo, jei tikimės pasiekti atkuriamų rezultatų ir autofagijos kontekste. , stebėti kelis atitinkamus biologinius žymenis [313-315], taip pat matuoti autofaginį srautą [79,80].

PD bet kuriuo metu paveikia {{0}} asmenis iš 1000 bendrosios populiacijos. Jo paplitimas didėja su amžiumi. Apskaičiuota, kad pramoninėse šalyse šia liga serga 0,6 proc. -0,8 proc. 65-69-metų asmenų ir 2,6 proc. -3,5 proc. 85-89-metų. senukai. Šiuo metu nėra specialaus testo PD diagnozuoti ir jo negalima išgydyti. Vaistai (dopaminerginiai vaistai), taip pat tik chirurginis gydymas, veikia simptomus. Galutinis vykdomų tyrimų tikslas yra sukurti, idealiu atveju, neinvazinius gydymo būdus, kurie galėtų iš naujo suderinti ląstelių degradacijos kelius, atsakingus už neįprastai sulankstytų ar agreguotų baltymų, kurie yra toksiški neuronams, išvalymą. Autofagijos taikymas nekeičiant kitų gyvybiškai svarbių ląstelių kelių yra iššūkis, kurį galima pasiekti sergant PD ir kitomis neurodegeneracinėmis ligomis, jei galima tinkamai pritaikyti ir pristatyti saugias ir selektyvias molekules.

Šis straipsnis yra ištrauktas iš Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells